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JournalofOncology,2009,Vol.15,No.5
自噬与肿瘤靶向治疗

AutophagyandCancerTargetedTherapy∥FEIGuo-liang,WUKe-wei,ZHUXiao-feng

费国良1，吴克伟2综述，朱孝峰2审校
（1.浙江省海宁卫生学校，浙江海宁314400；2.中山大学肿瘤
防治中心华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州510060）

摘要：自噬是细胞利用溶酶体降解自身大分子物质和受损的细胞器的生物学过程。这
一过程与细胞生长、个体发育及多种疾病发生发展有着密切的联系。细胞自噬维持细胞
稳态的作用，也影响肿瘤的发生和发展，成为肿瘤靶向治疗的潜在靶点。
主题词：自噬；肿瘤；信号转导；靶向治疗
中图分类号：R730.5文献标识码：A文章编号：1671-170X（2009）05-0460-04

自噬（autophagy）即是细胞的自我消化。作为一化为PI3P，募集胞浆中含-FYVE-或-PX-结构的蛋白
种复杂的细胞内降解方式，自噬可以清除细胞浆中受质到隔离膜上，Atg8和Atg12两个泛素样蛋白系统
损的、或过剩的蛋白质和细胞器，并加以重新利用[1]。使隔离膜弯曲、变大，随后膜结构逐渐延长，并包裹
自噬与泛素—蛋白酶体途径一起维持着细胞稳态[2]。一部分胞质和待降解的蛋白、细胞器，形成自噬体[6]。
然而，过度激活的自噬也参与细胞死亡的过程，被认③成熟阶段，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体,
为是Ⅱ型细胞程序性死亡[3]。近年研究发现，自噬在成为降解的最终场所，在溶酶体内多种蛋白酶降解
抗肿瘤药物治疗中也起重要作用，提示自噬调控信产物并输送回胞质得以再利用。
号通路的某些关键的激酶可能成为新的药物作用靶
点，改善恶性肿瘤的疗效[4]。2自噬调控的信号通路

1自噬的分子机制2.1依赖mTOR激酶途径的自噬
mTOR激酶作为一种丝氨酸／苏氨酸激酶，可在
自噬，是细胞将胞质中的大分子物质（如蛋白多种因素的活化下参与基因转录、蛋白质翻译起始、
质、RNA、糖原等）和一些生理或病理原因引起的衰核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。mTOR激酶可能
老、破损的细胞器在单位膜包裹的囊泡中大量降解，通过直接磷酸化Atg13，改变Atg13和Atg1的结合
实现循环再利用，以维持细胞自身稳定的生物学过状态，影响自噬体的形成[7，8]。胰岛素、生长因子通过
程。这一过程涉及多种蛋白间的相互作用[4]，目前已酪氨酸激酶受体激活ClassⅠPI3K，使PIP被磷酸化
经鉴定出31种自噬相关蛋白Atg参与自噬的启动、为PIP3，后者激活AKT，活化的AKT可以磷酸化
延长和成熟。①启动阶段，在一些生理和病理因素TSC2，增加具有mTOR结合活性的GTP-Rheb，使
（如饥饿、激素、药物等）的诱导作用下，Atg1复合物mTOR活性增强，抑制自噬[9]。在细胞氧化应激、能量
（Atg1、Atg11、Atg17、Atg20、Atg24）和Atg8-Atg13因不足时，AMPK活性增强，使TSC1/2复合体激活，也
Atg1和Atg13的去磷酸化而引起启动自噬信号激可直接磷酸化mTORC1中raptor蛋白，抑制mTOR
活，由来自内质网的前自噬结构PAS物质形成具有活性，从而激活自噬[10]。
双层膜结构的隔离膜[5]。②延长阶段，ClassⅢPI3K2.2不依赖mTOR激酶途径的自噬
复合物(Atg6、Atg14、Vps15、ClassⅢPI3K)将PI磷酸酵母Atg6同源蛋白Beclin1结合ClassⅢ
在自噬体形成的早期发挥重要作用[11，12]抗凋
收稿日期：2009-04-02PI3K，。

460肿瘤学杂志2009年第15卷第5期
亡Bcl-2家族中Bcl-2[13]、Bcl-xl[14]和UVRAG[15]可分别细胞淋巴瘤及转移性乳腺癌细胞中抑制mTOR激
结合Beclin1的BH3、CCD结构域，影响Beclin1和酶的功能，产生抑制细胞增殖的作用，其衍生物
ClassⅢPI3K的结合，影响自噬体的形成。Bif-1通过CCI-779、RAD001已被批准上市在临床使用。mTOR
其SH3结构域结合UVRAG激活ClassⅢPI3K，诱激酶作为自噬调节的中心环节之一，其活性受抑制
导自噬的发生[16]。Ambra1、ATG14L、Rubicon、IP3R和就可以激活自噬的发生。Takeuchi等[33]发现在恶性
DAPK也被报道通过Beclin1-ClassⅢPI3K复合体神经胶质瘤中，rapamycin主要通过诱导自噬产生细
调节自噬[17~20]。我们也证实抗肿瘤药物可激活JNK胞毒作用。
通路，通过激活转录因子c-jun上调Beclin1蛋白的3.2酪氨酸激酶抑制剂
表达水平