抗血管生成治疗在肝癌介入治疗中的作用.doc

抗血管生成治疗在肝癌介入治疗中的作用肝癌是常见的富血管性肿瘤，在我国发病率和死亡率均极高，严重危害人们的健康。目前在我国很大一部分肝癌在就诊时因肿瘤体积大，不能外科手术，经肝动脉化学性栓塞（TACE）是其首选的治疗方法[1，2]，但TACE的疗效并不令人满意。影响TACE的疗效的因素很多，其中TACE后肿瘤的侧枝血管形成是重要因素之一，栓塞术后肿瘤的侧枝血管形成越快、越多，介入治疗的难度就越大，肿瘤易复发和转移，预后差[3，4]。TACE后肿瘤的侧枝血管形成是肿瘤血管生成的结果。现就肿瘤血管形成的机理、抗血管生成抑制剂的研究现状、肝癌TAE术与血管生成的关系及其治疗对策作一综述。1、肿瘤的生长与血管生成：血管生成(angiogenesis)是从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管过程。实体肿瘤生长经历了两个时期：在肿瘤直径小于2～3mm的时候，肿瘤无需新生血管，肿瘤细胞是通过组织间液获取从毛细血管渗透的营养物质，排泄代谢产物，并进行氧气交换，此时称为血管前期[5，6]。在此期促血管生成因子(angiogenesisactivators)和血管生成抑制因子(angiogenesisinhibitors)处于动态的平衡。随着肿瘤细胞的进一步增殖，肿瘤出现缺氧、PH值升高、NO升高等微环境的变化[5]，刺激肿瘤细胞和宿主细胞产生促血管生成因子，并下调血管生成抑制因子，打破了二者在肿瘤局部组织的平衡，从而启动了血管生成。当肿瘤有血管生成时，肿瘤可呈指速加速增大，并且获得转移能力，称血管期[7，8]。肿瘤血管生成有多种因子参与，其过程为[5-10]：①肿瘤组织在缺血缺氧等因素的作用下产生一些可溶性的促血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等。②毛细血管内皮层下基底膜降解和血管周围细胞外基质的重塑。在此期原有的血管充血，通透性增高，细胞连接松弛，基底膜被多种消化酶消化而溶解断裂，形成间隙。此过程有多种水解酶参与，如肝素酶、组织蛋白酶B、D，纤溶酶，纤溶酶原激活剂，弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶等。③内皮细胞迁移和增殖。此期内皮细胞大量增殖，穿过原有血管的细胞间隙到达血管周围组织，形成管状由内皮细胞构成的血管芽。④新生血管形成。新形成的血管芽吻合成襻，周皮细胞和成纤维细胞合成基底膜，覆盖血管芽。新形成的小血管逐渐分化成小动脉和小静脉，与原有的血管形成完整的血管网。在血管期除肿瘤细胞分泌的生长因子刺激自身生长以外，新生的血管能通过旁分泌作用使血管内皮细胞产生生长因子刺激肿瘤细胞生长，使肿瘤长至临床可见的地步。同时由于血管基底膜破坏，肿瘤细胞容易进入血管内形成远处转移。2、肿瘤的转移与血管生成：肿瘤的转移是一个复杂的、多步骤的过程，一般分为[11]：①肿瘤细胞从原发灶脱落；②降解细胞外基质及血管基底膜，迁徙、浸润并粘附于血管内皮细胞；③进入循环系统，随血液流至远处血管壁；④透过血管壁，侵入细胞外基质，形成转移灶。上述各步骤几乎都与血管生成的过程有关，表现在以下几个方面：①肿瘤血管增多为转移提供了条件；②在血管生成过程中，细胞外基质的降解、血管基底膜的通透性增加、血管内皮间隙增大等均对肿瘤细胞的脱落、迁徙、侵入血管有利[12]；③转移灶的生长亦有赖于血管生成。3、与肿瘤血管生成有关的主要因子及作用：参于肿瘤血管生成的因子很多，有些是促进血管生成，有些是抑制血管生成，还有些因子起调控作用。现将几种主要的与肿瘤血管生成有关的因子介绍如下：3.1促肿瘤血管生成的因子:3.1.1血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)：是一个分子量为34~45KD的高度糖基化的碱性蛋白，由分子量为17~22KD的同源双聚体构成[13]。它是血小板源生长因子(PDGF)家族的一个成员，与PDGF具有21%~24%的同源性。人的VEGF基因由8个外显子组成，定位于染色体6p21.3上[14]，其mRNA经不同的剪接方式形成4种不同分子量大小的分子，即VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206[15]。这四种形式的VEGF均能诱导内皮细胞增生，但由于它们与存在于细胞表面和细胞外基质中的乙酰肝素蛋白聚糖的亲和力不同，使他们在定位上有很大的差别[16]。VEGF189和VEGF206对乙酰肝素有很高的亲和力，它们大部分与细胞和细胞外基质结合，属于不溶性蛋白；VEGF165与乙酰肝素的结合力较低，VEGF121则完全不与乙酰肝素结合，故这二者为可溶性蛋白，除VEGF165少部分与细胞和细胞外基质相结合外，这二者可以释放到细胞外，以旁分泌的形式作用于周围的内皮细胞。VEGF是通过内皮细胞表面的受体VEGFR（包括KDR/FLK1和FLT1）发挥作用的[17，18]，它的表达