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Beta-catenin信号传导通路在骨折愈合中的作用及其治疗意义

研究背景

骨折延迟愈合是临床中的难题，如果能利用药物来促进愈合则会改善骨折病人的
预后。信号传导通路在骨折愈合中的作用已经得到日益广泛的重视。通过对这些
不同的信号通路的研究可以有助于了解骨折愈合的分子机理，并为未来的药物治

疗创造基础。β-catenin介导的Tcf(Tcellfactor,T细胞因子)依赖性信号传导已
经被证实能调节成骨细胞的增值分化，并在胚胎骨骼发育中发挥关键的调控作

用。然而，β-catenin信号传导在骨再生过程中的作用尚未见报道。

实验方法与结果

我们在小鼠胫骨建立骨折模型，以此观察骨折愈合效果。应用Westernblot分析，
发现β-catenin蛋白表达水平在骨折愈合中显著提高；利用β-gal染色发现在Tcf
转基因小鼠骨折愈合过程中，β-catenin介导的Tcf依赖性信号传导通路被显著
激活；逆转录PCR分析结果表明多个Wnt配体分子在愈合过程中高表达，提示
β-catenin信号通路很可能被Wnt配体所激活。对小鼠骨折部位注射表达Dkk-1
(Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂)的腺病毒载体后发现骨折愈合被明显延迟，这
进一步说明骨折愈合过程中β-catenin信号通路的激活直接受来自Wnt配体分子
的调控。另外，我们在两种不同的含有Cre/loxp系统的β-catenin转基因小鼠
(Knock-out及Knock-in)骨折部位注射Cre重组酶腺病毒载体后，发现骨折愈合
在这两种小鼠体内均被抑制。进一步研究发现，骨折愈合在表达成骨细胞特异性

的β-catenin基因Knock-out小鼠体内也被抑制。与此形成鲜明对照的是，在表
达成骨细胞特异性的β-catenin基因Knock-in转基因小鼠体内，骨折愈合得以显
著增强。这些结果表明成骨细胞内激活β-catenin信号通路可以促进骨折愈合。
以此为理论依据，我们进一步发现，应用β-catenin信号激活剂LiCl来调节骨折
愈合会产生不同的效果：如果术前两周开始给予口服LiCl治疗，骨折愈合被抑
制；但如果术后四天开始给予LiCl治疗，则可以显著促进骨折愈合。
结论

研究结果表明，β-catenin信号通路在骨折不同愈合阶段发挥不同的作用。在愈合
起始阶段，β-catenin信号通路受到严密调控以使得具有多分化潜能的间充质细胞
分化为成骨细胞或软骨细胞。一旦这些未分化的间充质细胞具备了早期成骨细胞

表型，β-catenin信号传导的激活则能发挥对成骨细胞的正向调节作用，并增进骨
折愈合。β-catenin这一作用与其在胚胎骨骼发育中的作用是有区别的。应用LiCl
激活β-catenin信号通路可以有效增强骨折愈合，但只有在未分化间充质细胞分
化为成骨细胞表型后才能发挥这种促进作用。

TranslationoftheabstractintolanguageMANDARINbyauthor

YANCHEN