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儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展
过去的40年，儿童肿瘤的治疗取得了令人瞩目的成绩。但是，每年的死亡病例仍不在少数，肿瘤复发和治疗相关的并发症是主要原因。因此，对于难治和复发的恶性肿瘤，开展免疫治疗不失为一挽救性策略。近年来肿瘤免疫治疗领域进展迅速，出现了许多新技术、新方法，临床试验正在开展，使之成为颇具前景的治疗儿童肿瘤的选择。
近期徐晓军等在中华儿科杂志发表文章将近年来该领域的临床研究进展综述如下。
一、基于单克隆抗体的靶向治疗
单克隆抗体通过识别肿瘤细胞表面的特异性肿瘤抗原，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用而增强机体的抗肿瘤能力。针对CD20的利妥昔单抗在治疗儿童恶性淋巴瘤的临床应用中取得了很好的疗效。
通过CD20单抗和化疗的联合应用，儿童Ⅲ／Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的3年无事件生存率(EFS)可达到95%，显示出此类药物的良好临床应用前景。目前针对儿童淋巴系统恶性肿瘤正在研发或处于临床试验阶段的单克隆抗体包括抗CD19、抗CD22、抗CD25、抗CD30、抗CD33、抗CD45、抗CD52单抗以及抗CD3/CD19双抗等。
CD19是治疗B系肿瘤的重要靶点。ALL患儿造血干细胞移植前后输注CD19单抗可明显降低肿瘤负荷，反应率在50%以上，且患儿耐受性良好。抗CD3/CD19双抗blinatumomab是将抗CD3和抗CD19的单链抗体偶联，从而使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和CD19+的靶细胞通过该介质迅速连接到一起，让CTL发挥杀伤作用。
成人NHL和ALL患者对blinatumomab具有良好的反应性，可以达到75%以上的疾病缓解率。儿童方面，有病例报道blinatumomab的治疗可以使ALL移植后的复发病例获得完全缓解。而一项大规模的多中心研究表明，骨髓复发的ALL患儿通过1-5个疗程blinatumomab的治疗，47%的骨髓复发病例可以达到骨髓细胞学和分子生物学缓解。
抗CD22单抗有望成为靶向治疗B系肿瘤的另一新药，第一代抗CD22免疫毒素BL22（CD22单抗与假单胞菌外毒素A偶联）在治疗儿童ALL和NHL方面耐受性良好，但患儿仅有短期的治疗反应，总体效果并不理想。第2代高亲和力CD22单抗免疫毒素治疗难治复发性的CD22+ALL和NHL的I期临床试验正在开展，中期结果表明其反应率达到61%，其中17%的患者可以达到完全缓解。
CD30单抗药物偶联体brentuximabvedotin治疗难治复发霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤可以达到75%-85%的反应率和34%的完全缓解率，但存在外周神经病变等副作用，因此，2012年，美国、德国等6个国家联合开展了一项全球性的利用brentuximabvedotin治疗儿童霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，目前该临床试验仍在进行中。
在实体肿瘤方面，利用抗双唾液酸神经节苷脂GD2抗体治疗小儿神经母细胞瘤(NB)的研究相对较为成熟。人鼠嵌合抗CD2单抗ch14.18在早期的临床研究中即表现出一定的抗NB作用。联合粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子和白介素2（IL-2）后，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用增强，但无明显不良反应。
近期，美国儿童肿瘤协作组比较了高危NB患者在自体干细胞移植后采用ch14.18联合粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、IL-2和13顺式维甲酸的四联维持治疗和单用13顺式维甲酸维持治疗的疗效。这一Ⅲ期临床试验结果表明，免疫治疗组的2年EFS较单用13顺式维甲酸组提高了20%，1岁以上的Ⅳ期NB的2年EFS亦从42%提高到63%。
美国戴纳．法柏(Dana-Farber)癌症研究中心将GD2单抗与IL-2偶联治疗复发NB，但患儿治疗反应差别大，毒副反应较大，患者可出现休克、呼吸衰竭等严重并发症。亦有研究采用偶联GD2抗体制成放射性单抗，然后通过鞘内给药的方式来治疗中枢神经系统(CNS)复发的NB病例，21例患者中，17例CNS的肿瘤细胞被清除，已经在CNS复发后存活7-74个月。
二、过继性T细胞免疫治疗
目前，已经应用于临床的过继性T细胞免疫治疗手段主要包括：(1)肿瘤浸润淋巴细胞输注治疗黑色素瘤和卵巢癌；(2)EB病毒特异性的T细胞输注治疗EB病毒相关的肿瘤；(3)基因修饰的T细胞输注治疗血液系统肿瘤和实体肿瘤。其中后两项在儿科肿瘤领域均有应用。
造血干细胞移植后的长期免疫抑制治疗导致患儿罹患淋巴增殖性疾病的风险明显增加，而该病在很大程度上与EB病毒的感染或活动有关。因此，美国纪念斯隆凯待琳(MemorialSloan-Kettering)癌症中心的学者采用EB病毒特异性的供者T细胞输注到干细胞移植后继发淋巴增殖性疾病的受者体内，70%左右的病例可以获得缓解，显示了该治疗策略的有效性。
美国贝勒医学院的细胞治