CIK细胞治疗慢性乙型肝炎现状.doc

CIK细胞治疗慢性乙型肝炎现状
（一）概述
免疫细胞功能异常是造成HBV、HCV持续感染的主要原因之一，免疫细胞包括固有免疫（天然免疫）和特异性细胞免疫，其中涉及到的细胞包括自然杀伤细胞（NK细胞）抗原提呈细胞（APC）、T淋巴细胞（CTL）等。
人体天然免疫的免疫细胞主要为NK细胞和NKT细胞，其非特异性天然免疫作用在机体抗感染、抗肿瘤以及自身免疫性疾病中，特别在慢性HBV、HCV感染的地位日益受到重视，认为与特异性免疫系统作用同等重要。
NK细胞来源于骨髓，发育成熟依赖于完整的骨髓微环境。分布在肝、脾和外周血，骨髓中含量很少。血液中NK细胞分主群和次群，主群为CD16+CD3－，占外周血淋巴细胞的10%，次群为CD16－CD3+、占外周血淋巴细胞的＜5%。NK细胞在肝脏中约占肝脏淋巴总数的35%。
NK细胞名称通常称自然杀伤细胞。
稞细胞：无T、B细胞的特有标志TCR或膜Ig。
大颗粒淋巴细胞：形体较大，胞质内含较大的颗粒。
自然杀伤细胞：具有杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等活性作用。
NKT细胞：是一类同时表达恒定的T细胞受体（TCR）a、β和NK细胞标志的CD4－CD8－、或CD4+CD8－的T细胞，NKT细胞约占肝内淋巴细胞总数的20%～30%，当NKT细胞活化后能迅速产生高水平的IFN-γ。
（二）NK/NKT抗病毒、抗肿瘤作用的机制
1、慢性HBV、病毒持续复制和宿主天然免疫和特异性免疫功能缺陷、低下及紊乱是疾病迁延不愈的两大主要原因。清除病毒，缓解肝脏病变，除了积极合理地应用抗病毒药物长期抑制病毒复制之外，增加自身免疫细胞数量、提升免疫细胞作用，是清除病毒、治愈肝病的关键。
2、NK细胞的作用一：
最主要的天然免疫效应细胞群，承担着非常重要的免疫监督功能。其针对病毒感染细胞的作用特点：
①不需要特异性的抗原激活NK细胞；
②某些细胞因子、靶细胞表面结构、免疫复合物等可直接诱发NK细胞发生免疫反应；
③免疫反应迅速，可在数小时或1天内达到高峰；
NK细胞的作用二：
④在抗病毒感染中主要是直接杀伤被病毒感染的细胞，在这类细胞中有损伤作用；
⑤是免疫调节细胞，作用于CD4+细胞和CD8+细胞，强化机体细胞免疫；
⑥通过其具备的CD16分子辅助B细胞诱导体液免疫；
⑦分泌大量的具有抗病毒效应的炎症因子。
3、NKT细胞的作用机制：具有一定NK细胞功能特征的T细胞亚群，大部份NKT细胞可能在外周免疫器官中形成。NKT细胞的激活可抑制HBV复制。NKT细胞抗病毒作用机制：
①与NK细胞不同，NKT细胞主要通过Fas配体系统发挥细胞毒作用；
②NKT细胞激活后分泌IL-4和IFN-γ调节Th细胞诱发免疫反应；
③活化其他淋巴细胞进一步抗病毒。
④NKT细胞不识别病毒抗原，体内NKT细胞不被清除，如能激活慢性HBV、HCV感染者肝内NKT细胞，NKT细胞天然免疫反应将打破HBV感染免疫耐受状态的特异性T细胞应答的一种补偿。
4、肝脏NK/NKT细胞抗病毒作用
肝脏是机体免疫中起重要作用，肝脏内的免疫系统亦包括天然免疫和特异性免疫二个组成部份。包括淋巴细胞的天然免疫细胞（NK/NKT淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的2/3）和特异性免疫细胞（T.B淋巴细胞）。
肝脏的免疫状态影响慢性HBV、HCV感染的病程和转归，慢乙肝、慢丙肝患者体内发生天然免疫、特异性免疫反应的耐受多发生在肝脏组织中。
⑴慢乙肝天然免疫损伤：慢乙肝患者
●体内NK/NKT淋巴细胞亚群的功能呈下降趋势，但在慢乙肝患者体内。
●IL-2下降。
●活化的NK细胞及CD8+T淋巴表面的IL-2Ra链分离水平明显升高，妨碍了由IL-2诱导的免疫反应，造成肝脏内NK细胞的活化障碍。
⑵慢乙肝特异性免疫损伤：表现为T淋巴细胞功能耗竭，即从患者外周血分离出来的病毒特异性T淋巴细胞大部份失去了增殖和产生细胞因子的能力，细胞毒作用也降低，产生T淋巴功能耗竭的因素：
①病毒的持续存在和抗原长期作用；
②辅助性CD4+细胞的数量减少，Th2漂移；
③DC的成熟障碍，成熟的mDC表达CD80、CD86降低，对T淋巴细胞刺激能力降低。
⑶慢乙肝肝脏免疫耐受，发生肝脏免疫耐受的原因：
①肝脏占优势的NK、NKT细胞群具有招募外周血循环中T淋巴细胞的作用，这些招募来的活化的T淋巴易于发生凋亡；
②肝窦内皮细胞（LSEC）通过捕获和杀伤活化的特异性淋巴细胞，终止免疫反应；
③慢乙肝后肝脏微循环改变mDC的成熟障碍，不成熟的DC易诱导耐受的发生。
5、NK/NKT细胞与其他免疫细胞、细胞因子关系的研究
⑴在慢性HBV，肝硬化、肝癌患者体内NK细胞数及活性均受抑制，HBV、HCV持续复制部份原因应归结于病毒抑制了NK细胞。至于外周血NK细胞数量降低，是发生在患者感染HBV以前还是之后，目前尚无定论。
⑵多种细