基于细胞的肿瘤免疫治疗研究进展.pdf

N洲H。一上新视野

淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte，TIL)~现在的越多的研究证实DC疫苗对于多种肿瘤均显示了较好
CIK，再到更加高效的DC-CIK~~疗阶段，越来越多的的疗效。
临床研究表明，细胞免疫生物治疗作为恶性肿瘤治疗目前用于肿瘤特异性主动免疫治疗的DC疫苗
的重要方法，能够抑制或延缓恶性肿瘤的进展；对失可分为两类：DC基因疫苗和Dc多肽疫苗。DC基
去手术机会或不适宜化疗的中晚期肿瘤患者也可以起因疫苗主要包括分别负载RNA、DNA、蛋白质的
到提高生活质量、延长生存期的作用，且应用安全，DC疫苗；导入编码肿瘤相关抗原、细胞因子基因的
大大减少了放、化疗所导致的不良反应。DC疫苗，通过提高其对抗原的摄取、加工、呈递能
力，从而提高机体对肿瘤的抵抗能力【5】。DC多肽疫
1树突状细胞(dendriticcell，oc)苗主要有以下几种：①肿瘤细胞溶解物致敏DC；②
DC是目前已知的机体功能最强的专职抗原递肿瘤特异性表位肽刺激的DC；③肿瘤细胞与DC融
呈细胞(Antigenpresentingcells，APC)，它能高效地合；④Exosomes小体负载DC，由抗原递呈分泌的
摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的Exosome富含MHCI、Ⅱ及其刺激分子，在肿瘤模
迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于型中可发挥有效的免疫刺激作用，已成为肿瘤免疫
启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。人体内治疗的新热点_7】。Exosomes可作为一种新型的亚细
大部分DC处于非成熟状态，表达低水平的共刺激因胞成分的DC疫苗，开辟一条无细胞体系诱导体内免
子和黏附因子，但未成熟DC具有极强的抗原吞噬能疫功能的新途径。
力，在摄取抗原(包括体外加工)或受到某些因素刺激
时即分化为成熟DC，而成熟的DC表达高水平的协同2CIK细胞
刺激分子CD80(B7—1)、CD86(B7—2)、CD40、CD50CIK细胞最早是美国斯坦福大学Schmid—tWolf
等以及黏附因子(ICAM一1、ICAM一2、LFA一1、LFA一等于90年代首次报道的。CIK是人外周血单个核
3)等Ⅲ。DC在恶性肿瘤的发生、发展及预后中发挥细胞在体外用多种细胞因子(CD3McAb、IL一2、
着一定作用，外周及肿瘤组织中DC数量减少或功能IFN．Y、IL．1a等)共同培养12～l4天后获得的一群异
缺陷均会使其不能有效地递呈肿瘤抗原、激活T淋质细胞．。该种细胞同时表达CD3~DCD56两种膜蛋白
巴细胞、诱导抗肿瘤免疫反应，从而导致免疫缺陷分子，因此具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性p和自然
或免疫无应答，最终导致肿瘤的发生、发展J。杀伤细胞(NK)的非主要组织相容性复合体(MHC)限
以DC疫苗为基础诱导的特异性抗肿瘤免疫生物制性杀瘤的特点_】。
治疗的原理是使未成熟DC接触肿瘤相关抗原物质(肿CIK细胞抗肿瘤机制：①识别：CIK的细胞杀
瘤细胞溶解物、人工合成肿瘤多肽、DNA或RNA、伤肿瘤细胞作用是@MHC限制性的，故抗淋巴细
肿瘤蛋白抗原等)或肿瘤抗原基因通过载体导入胞功能相关抗原或细胞间黏附分子的单克隆抗体可
DC，同时联合体外细胞因子培养扩增出DC，并模拟以阻滞其细胞毒性，提示表面黏附分子在CIK~m胞
DC在体内的成熟过程，随后将这些致敏的DC回输识别肿瘤过程中起着关键作用；②杀伤：表达的
到患者体内，作为疫苗可诱导机体产生有效的抗肿CD3CD56的CIK细胞能够产生最大的颗粒释放量，
瘤免疫反应J。目前来越来越多的证据表明，由DC从而直接杀伤靶细胞I“J；③CIK细胞活化后产生大量
激活的细胞免疫在抗肿瘤过程中起着主导作用，显炎性细胞因子：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细
示出了DC肿瘤疫苗在肿瘤的预防和治疗的巨大前胞因子，如IFN．Y、TNF．c【、IL．2等，一方面可以直
景。KantoffPW等I报道一项Ⅲ期临床试验，结果接抑制肿瘤细胞；另一方面还可以通过调节机体免
显示树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucelT)治疗激疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞【1；④诱导肿瘤细
素抵抗的前列腺癌患者中位生存期较对照组延长了胞凋亡：CIK细胞表达Ⅱ型跨膜糖蛋白(FasL)，一方
4．1个月，故2010年4月美国食品药品管理局(FDA)面增强了其对FasL肿瘤细胞引发的Fas-FasL凋亡的
批准Provenge治疗激素抵抗的前列腺癌。随后越来抵抗性，还可通过对Fas(I型跨膜糖蛋白)肿瘤细胞

药品评价2012年第9卷第18期13

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[3]AviganD，RosenblattJ,KufeD．Dendritic／TumorfusioncellsasProcNatlAcad