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中国医药生物技术2010年10月第5卷第5期ChinMedBiotechnol,October2010,Vol.5,No.5371

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.05.009·综述·

肿瘤干细胞靶向治疗研究进展

张金龙，钱海利，林晨，李贵新

肿瘤干细胞（cancerstemcell，CSC）是存在于肿瘤组成肿瘤。Hurt等[5]从乳腺癌细胞株LNCaP中分选出
织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它具有自我更CD44+CD24–细胞，该类细胞具有较高的成瘤性，并且表达
新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的Oct-3/4和Bmi-1等维持自我更新的基因。③高增殖能力。
源泉。现有治疗肿瘤的方法主要是针对肿瘤组织内的大多数在小鼠体内需要注射数以百万计的普通肿瘤细胞才能成瘤，
细胞，而不是肿瘤干细胞。即使99.99%的肿瘤细胞被杀死，而仅注射100个肿瘤干细胞就可成瘤[6]。
但只要有0.01%的肿瘤干细胞存在，仍然会造成肿瘤的复
发和转移。因此，肿瘤生物学研究的最新观点认为治愈肿瘤3肿瘤干细胞的耐药机制
的关键在于杀灭肿瘤干细胞，也由此掀起了针对肿瘤干细胞肿瘤干细胞导致的耐药是肿瘤化疗失败和复发的根源。
靶向治疗的热潮。随着研究的深入，肿瘤干细胞靶向治疗的肿瘤干细胞的耐药机制有多种，与其本身具有的以下特征密
观点越来越被人们所接受，其特性及作用机制也逐渐被人们切相关：①表达多药耐药蛋白；②多处于静息期；③有效的
所认识，进而研发出许多针对肿瘤干细胞的靶向治疗药物。DNA修复；④凋亡逃逸[7]。
因此，本文就目前肿瘤干细胞的靶向治疗作一综述。目前认为由内在性ABC（ATPbindingcassette）转运蛋
白家族介导的多药耐药是最重要、最关键的途径。ABCB1、
1肿瘤干细胞的发现ABCC1和ABCG2是从肿瘤组织中分离出来的最基本的
1997年，Bonnet和Dick[1]用流式细胞仪和非肥胖型肿瘤多药耐药基因。ABCG2是最近发现的ABC转运蛋
糖尿病/重症联合免疫缺陷型小鼠（NOD/SCID）模型系统研白，是具有广泛底物作用的特异性外排泵，可识别带正负电
究白血病干细胞。他们根据细胞的表面标记将急性髓细胞白荷的分子、有机离子和硫酸盐络合物，是肿瘤干细胞主要的
血病（acutemyeloidleukaemia，AML）患者的骨髓细胞分ABC转运蛋白，且ABCG2在不同来源的肿瘤干细胞中均
离出多种亚型并移植到NOD/SCID小鼠体内，发现只有呈高表达，被认为参与了肿瘤细胞的多药耐药。但上述3种
Thy–CD34+CD38–标记的细胞亚群能够在小鼠体内成活并转运分子在恶性黑色素瘤中并未起主要作用，ABCG2在恶
引起相同的白血病，被命名为SCID白血病起源细胞（SCID性黑色素瘤中的表达甚至为阴性。LaPorta[8]研究发现，
leukemia-initiatingcells，SL-IC），由此提供了白血病干细胞ABCB5是人P-gP家族中与ABCB1及ABCB4类似的
存在的直接证据。Dontu等[2]从乳腺癌细胞中分选出1个成员，在恶性黑色素瘤干细胞中表达，并且在CDl33+
ESA+CD44+CD24–/low的细胞群，只需200个此类细胞就能的亚群细胞中高表达，而且ABCB5能逆转G3361黑色素
在NOD/SCID小鼠体内形成移植瘤，并且可在乳腺脂肪板瘤细胞对阿霉素的耐药。最近有研究在恶性黑色素瘤细胞中
内连续传代，确认ESA+CD44+CD24–/low细胞是乳腺癌起源鉴定出两种异构体ABCB5α及ABCB5β。
的肿瘤干细胞。随后，人们陆续从多发性骨髓瘤、恶性黑色肿瘤干细胞池被认为是处于静息期肿瘤干细胞的调节
素瘤、肺癌、前列腺癌及胰腺癌中分选出肿瘤干细胞[3]。器。肿瘤干细胞池有两种类型：一种维持静息期，另一种维
持细胞的增殖状态。众所周知，肿瘤是在乏氧环境中生存，
2肿瘤干细胞的特性乏氧环境可以诱导产生HIF1α和HIF2α。而这些HIFs又
肿瘤干细胞与正常干细胞具有许多共性，但是正常成人能够影响细胞增殖[9]。例如：HIF1α能够抑制c-myc和
干细胞其增殖及自我更新的活性机制是受严格调控的，而肿mTOR，活化p53，从而减弱细胞增殖；而HIF2α则可活
瘤干细胞的增殖过程中正常遗传学调控机制失衡。许多调控化c-myc和mTOR，抑制p53，从而增强细胞增殖。因此，
正常干细胞生长和增殖的信号转导关键分子途径在肿瘤干HIF1α、HIF2α及其他分子的平衡有助于调节肿瘤干细胞静
细胞中发生突变或异常表达，如：Hedgehog（Hh）、息及增殖状态。
Wnt/β-catenin、Notch、Bmi-1、Hox、Oct3/4及TGF