JAKSTAT信号通路与白血病.pdf

,A\#,中国现代医药杂志!""!年"月第#卷第"期##$%&$%&!""!&’()#&*(+"网址!’’’()*+,--(./0

!综述!

1$2,34$4信号通路与白血病

李英华

1$2,34$4通路是造血生长因子广泛应用的信号转导通磷酸化34$4蛋白分子T末端酪氨酸残基"经过磷酸化修饰
路"介导细胞多种生理过程"1$2,34$4通路在生物个体发生的34$49发生同源或异源的二聚体并迅速转位于细胞核内"
发育#造血调节和免疫反应中发挥着重要的作用$1$2,34$4诱导靶基因的转录$34$49亦可被生长因子酪氨酸激酶型受
信号通路的持续激活与人类多种肿瘤尤其是造血系统恶性体5U42=或其他胞浆激酶如3&.激活"在白血病细胞一些具有
肿瘤的发生有关$1$2,34$4通路的持续激活已成为白血病激酶活性的癌蛋白也可直接或通过1$29激活34349OB"DP$
的普遍特征$本文对近年来白血病形成中1$2,34$4的异常1$2,34$4通路还有34$V9%3CWX等调节子影响1$2,34$4
激活的研究综述如下$通路的信号传递)蛋白酪氨酸磷酸酶5X4X=%活化34$4抑制
蛋白5XW$3=%细胞因子传递抑制因子53?T3=是1$2,34$4通
!"#$!%&’&信号通路
路上内在的主要负调控因子’"()还可与U42,U69,V$X2等信
!()"’$*号通路交联使1$2,34$4通路的调节和作用复杂化’A($1$2,
1$2516789:;769<=家族是一组胞浆蛋白酪氨酸激酶"与细34$4通路介导多种配体刺激的信号转导"其效应的特异性
胞因子受体近膜区的>?@A和>?@B结构域偶联"介导配体决定于相应的受体$
刺激后的一系列磷酸化事件$哺乳动物中有四个家族成员
,果蝇/01*123456
1$2C%1$2B#1$2D和4E2B&1$29有F个保守的1$2同源结
构域51$2G/0/H/*-,/06;71I="1IH%1IB具有酪氨酸激酶活1$2,34$4信号通路在进化过程中其功能及组成相对保
性"而1IDJF无激酶活性"可能与1$29和受体的结合有关&守"全部脊椎动物及部分其他后生动物均具有完整的1$2,
1$29缺乏3&.同源区B54G<3&.I/0/H/*-B=3IB和3ID"因34$4通路"基因组序列分析证实果蝇R&/9/%G;H6具有绝大部
此"不能直接招募底物’A($分与人同源的1$2,34$4信号通路的组成成分’A($R&/9/%G;H6
)+,%&’&*存在原始的造血系统"有与人1$2同源的唯一的I/%5I/%-
信号转导子及转录激活子59;*76HC&679,8.<&67,6.C;K6C/&9./C.G=基因"及与人34$4同源的唯一的34$4YBZ5RJ34$4%
/LC&679.&;%C;/7"34$4=是胞浆内潜在的转录因子"哺乳动物已V6&<HH<=基因’M("是体内研究1$2,34$4通路和造血功能的理
鉴定出F个家族成员34$4H%34$4B%34$4D%34$4"%34$436%想动物模型$I/%的1IB结构域点激活突变产物I/%74[VJ
34$4MN%34$4!OAP$全长的34$4Q有几个保守的结构域!A及I/%4"B或I/%的过度表达"可引起R&/9/%G;H6幼虫淋
RS$J>R5RS$N;7,;7*,/06;7="为34$49与RS$调节元件巴结内造血细胞的分化障碍及过度增殖"即所谓的*果蝇白
结合部位)3IB结构域"介导34$49与其他磷酸化酪氨酸蛋血病+’!("提示人类1$2,34$4通路的异常激活亦可导致造
白的偶联)4$R5C&6796.C;K6C;/7,/06;7="调节34$49的转录活血紊乱及白血病的形成&然而"研究I/%,34$4YBZ通路激活
性)T末端的酪氨酸5E=残基是磷酸化位点"调节34$49的对R&/9/%G;H6循环中血细胞浓度5TIT=的影响时发现"无功能
转录活性$34$49还可通过T末端丝氨酸53=残基的磷酸化%突变体RSJI/%09KH,E和RSJI/%V",E#RSJ34$4YBZI1,
精氨酸5U=的甲基化等修饰来调节转录活性’B%D($34$49蛋白和RSJ34$4YBZI1并未使TIT及幼虫淋巴结的发育受到影
通过0US$剪切或蛋白水解作用产生T末端4$R截断的异响’F()转染功能缺陷的RJ34$4细胞不能完全逆转过度增殖
构体34$4!或34$4""其转录功能与34$46不同"是体内和白血病样的形态异常’#(&说明如果只有1$2,34$4通路的
调节34$4转录功能的另一机制’"($过度激活并不足以导致白血病的发生&
-(."’$!%&’&通路
7"’$!%&’&与白血病
细胞因子诱导受体亚单位发生同源或异源的二聚化"受
体的二聚化使与受