抗肿瘤药物.doc

抗肿瘤药物发展综述
摘要：近几年来抗肿瘤药物新进展，包括新的细胞毒性抗肿瘤药，针对关键靶点的新型抗肿瘤药如摘要:细胞色素P450(CYP)代表了一大类可催化大量内源性和外源性底物代谢的亚铁血红素酶系.肿瘤治疗中靶向CYP酶系的第一个成功应用是治疗乳腺癌的高效CYP19抑制剂(芳香酶)的开发.芳香酶抑制剂为雌激素依赖型肿瘤的激素去势疗法开辟了新纪元.本文首次全面分析了在药物开发中通过抑制或利用CYP酶系治疗肿瘤的策略.关键词:细胞色素P450酶系统;抗肿瘤药1.正文细胞色素P450(CYP)是一类普遍存在的包含单铁原卟啉Ⅸ辅基的亚铁血红素的蛋白质大家族.大多数CYP(分为Ⅰ,Ⅱ级)以各种单氧合酶形式存在.按功能,CYP可分为两类:(1)在内源性分子代谢中起特异性作用(如激素);(2)非特异性作用于外源性分子(如药物,化学药,天然产物等).所有这些CYP都可为化疗及化学防护提供可能的靶点.绝大多数的CYP曾经被认为是特异性肝酶.研究表明,负责维生素A(全反式维A酸;ATRA)和维生素D(1α,25二羟基维生素D)抗肿瘤代谢产物代谢的CYP表达,是由其在靶细胞中(包括肿瘤)的底物所诱导的.已确定CYP家族中的CYP1,CYP2,CYP3存在于健康和癌变肝外组织中.最近已确定CYP2W1具有肿瘤特异性表达.这些结果表明,CYP在肿瘤的形成和发展中有重要作用.利用天然或合成小分子靶向CYP在肿瘤预防和治疗中有巨大应用前景.靶向CYP的策略包括:(1)设计能抑制酶的分子;(2)设计能被酶激活的前药;(3)能靶向酶免疫反应的免疫治疗;(4)在肿瘤细胞中表达特异CYP的基因治疗.本文重点介绍了基于(1)(2)策略的能靶向CYP的小分子,包括治疗和预防肿瘤的激素,维生素及生物异源物质代谢.2CYP和激素依赖性肿瘤2.1芳香酶(CYP19)治疗乳腺癌(BCa)的芳香酶抑制剂的开发是抑制CYP应用于肿瘤治疗中的成功范例.多年来,绝经后妇女激素依赖型BCa的标准药物治疗是使用抗雌激素药他莫昔芬阻断雌激素(E)与雌激素受体(ER)结合.但他莫昔芬有许多缺点,它在许多组织中是部分ER激动剂,且会产生他莫昔芬耐药性.一种替代他莫昔芬治疗的方法是抑制雌激素合成.此方法的靶点是芳香酶,它能催化由雄激素到雌激素转化(芳香化)的限速步骤.第一个成功的芳香酶抑制剂是福美坦(4羟雄烯二酮,4OHA)在1977年被证明对BCa有效.由此又开发了几个芳香酶选择性抑制剂,都已被批准用于治疗BCa,且临床试验证明作为一线治疗药物对治疗患有激素敏感型BCa的绝经后妇女较他莫昔芬更有效.2.217α羟化酶/17,20裂解酶(CYP17)芳香酶抑制剂的临床成功提出一个问题,即类似方法是否可用于治疗雄激素依赖性肿瘤,如前列腺癌(PCa).目前雄激素去除仍是进展性PCa的标准疗法.一般通过促黄体素释放激素(LHRH)或促性腺素释放激素(GnRH)激动剂和抗雄激素药(AR拮抗剂,如比卡鲁胺,氟他胺)治疗而达到去除雄激素的目的.但LHRH和GnRH激动剂不能完全阻止肾上腺(大概合成总睾酮的10%)合成睾酮,且抗雄激素药可作为表达变异和(或)过度表达AR的PCa细胞的弱激动剂.总之雄激素在激素顽固性PCa中起到重要作用.而且最新研究表明,脂肪组织可产生雄激素.因此可全身性抑制雄激素产生的化合物(与全身性抑制BCa中雌激素产生相似)能更有效地治疗PCa.生成睾酮的最后一步需要同一种酶[17α羟化·26·InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2008Feb;35(1)酶/17,20裂解酶(CYP17)]催化两个连续反应.因此,CYP17成为全身性抑制雄激素生成的靶点.酮康唑是抗真菌药物,可非特异性抑制许多CYP酶,已成为临床上治疗进展性激素顽固性PCa的二线用药,且对抗雄激素药氟他胺不敏感的患者有效.尽管酮康唑疗效很好,但研制更有效的选择性CYP17抑制剂必然比酮康唑更具治疗优势,如阿比特龙(abiraterone)已进入Ⅱ期临床试验.已研发出几种能直接抑制CYP17及雄激素受体的分子,其中VNl1241是目前唯一在体内抑制PCa生长疗效好于去势的CYP17抑制剂/抗雄激素药.3抑制维生素代谢3.125羟基维生素D
3
24羟化酶(CYP24)维生素D是通过皮肤暴露于紫外线B光谱(UVB)辐射而合成的.维生素D的一个活性代谢产物1,25D3能起到类似睾酮(T),E的激素作用.但与T和E不同,由于1,25D3能在包括结肠,前列腺在内的许多肿瘤细胞中抑制增殖,促进分化并诱导凋亡,1,25D3被认为有抗癌作用.1,25D3用于预防肿瘤也得到流行病学研究的支持,研究表明某些肿瘤发病率与日光暴露呈负相关.1,25D3由CYP