线粒体凋亡途径与Bcl-2家族蛋白研究进展.pdf

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匿堂堡蕉!坚至呈旦墓!堡鲞箜垒塑丛生趔巡丛坐：丛2嗵：堕：!垒：№：璺n删呻bI》幻m匠cm愀姐一Bd-2线粒体凋亡途径与Bcl．2家族蛋白研究进展c’枷d∞oⅡt．cyt疵cI璜㈣．TKsBcl．2枷ly李捷萌(综述)，陈彦青，刘荣国(审校)／2胁Ab吼叫Cvt嘎IIiaf0烈雀neand嘣aboli鲫ofa止强Ⅲ啪．Itapol船isHo,p删。Fudum是死亡诱导信号复合物的形成；被胞外信号所诱导的细胞凋基端的跨膜结构域和数量不等的(卜4个)BH。大部分抗凋片段一BH4区域，而亚家族3结构中则仅有BH．3【7J。BH-4是族蛋白的发现、结构、功能以及其对线粒体介导细胞调亡的作用机制做一下综述。D旰dq射嘲吐∞Ap叩taascritical删ustingthetwot种ositefunction．i．einhibition以Bel-2蛋白为代表的一组凋亡调节蛋白对细胞凋亡的调节起着极为重要的作用。Be]-2家族蛋白通过线粒体途径介导细胞色素C等物质释放最终引起细胞凋亡的机制是目前研究的热点，但对此尚缺乏确切的认识。I凋亡的概念及其途径1．1细胞凋亡的概念细胞凋亡是在生理或病理条件下的一种主动死亡方式，是受细胞内基因及细胞外一些因子调控的生物学过程，以DNA早期降解为特征，其细胞膜一般保持完整，不伴有细胞内容物的释放，细胞最终分解成凋亡小体后被巨噬细胞或组织吞噬，具体表现为：①细胞皱缩，出现凋亡小体；②死亡的细胞及凋亡小体迅速被巨噬细胞吞噬，无炎性反应；③核浓缩，染色质沿核膜凝集，DNA裂解为180—200bp片段，其电泳图象呈梯状。1．2死亡受体介导途径外源性死亡受体途径的关键步骤亡途径称外源性凋亡途径，哺乳动物表面至少有8种死亡受体：Fas、TNFRl、TNFR2、DIL3、DR4、DIL5、DeRl和DcR2，他们都属于肿瘤坏死因子a受体家族成员。1．3线粒体介导途径细胞失去了赖以生存的生长因子或激素的支持、或者脱离了原来的生长环境、或者由于DNA损伤等因素，可诱导线粒体介导凋亡途径。线粒体在凋亡中的作用包括：释放半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinylasparateproteinase，casrme)激活因子如细胞色素C；丧失电子转移功能并减少能量的产生；线粒体跨膜电位的消失以及与Bcl-2家族蛋白促凋亡和抑制凋亡的功能等相关。有人提出：线粒体在凋亡中起着决定性的作用⋯。Bel-2家族蛋白2．1来源及分类位于线粒体外膜上的Bcl．2蛋白是从滤泡B细胞瘤中克隆出的第一个拮抗凋亡的蛋白。随着对凋亡研究的深入，已经发现Bcb2家族蛋白的许多新成员。根据其结构和功能的不同，可分为3个亚家族拉J：①Bcl-2亚家族，抑制细胞凋亡的发生，成员有Bcl．2、BcbxL、Bcl-W和Mcl-1等；②Bax亚家族，促进细胞凋亡的发生，成员有Bax、Bak、Bok；③Bcl．2同源结构域(8cb2BH)3亚家族，促进细胞凋亡，成员有Bik、B1k、Bad和Bid等。通常情况下，细胞内这两种蛋白的表达量处于相对的稳态，细胞受到凋亡信号的刺激，促凋亡蛋白表达量增加，促凋亡与促生存蛋白之间的平衡被打破，细胞就会走向凋亡。2．2定位及其结构在生理状态下，Bcl．2家族蛋白在细胞内的定位各不相同。Bcl-2通常定位于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上。而大多数8ax蛋白则是以单体的形式定位于细胞浆中，少部分定位于内质网等细胞器bJ。在凋亡信号作用下，促凋亡成员发生构型改变，易位并插入线粒体外膜发挥促凋亡活性㈨J。Bcl-2家族蛋白的结构主要由两大结构域构成，即位于羧亡蛋白亚家族的结构中具有a螺旋结构BH．1-4区域，促凋亡蛋白亚家族的结构中都共有BH-1．3区域，缺乏第1个a螺旋抗凋亡蛋白特有的结构域，缺失可导致抗凋亡蛋白功能的丧失。BH．3是与促进凋亡有关的结构域，它对促进凋亡进程起着至关重要的作用，被认为是死亡结构域。现已知很多Bcl-2家族蛋白成员的高分辨三维结构，由这些结构可见，虽然它们分属于不同的亚家族，有的序列同源性还比较低，但它们的整体拓扑结构非常保守，大部分含一个中心的疏水a螺旋(a5)和周围的5个两性的a螺旋(al～a4和0d5)，且亚家族1、2成员均具有由BHI．3形成的一个伸长的疏水凹槽。残基突变实验[83证明亚家族1成员的疏水凹槽非常重要，其他亚家族成员的BH3区域通过结合于该疏水凹槽而发生相互作用。现在得到的Bcl．xL与Bak、Bad的BH3区域肽段结合复合物的高分辨三维结构进一步证实了这一点【9’均J。Bcl-2家族蛋白之间相互作用的机制Bob2家族蛋白成员在细胞凋亡中起重要作用，它们共同构成一个非常复杂的相互作用网络，调控细胞凋亡。Bcb2家族成员之间可形成同源二聚体或异源二聚体，调节细胞死亡和存活信号