合成6-氟-5-溴吲哚的工艺研究.pdf

郑州大学

硕士学位论文

合成6-氟-5-溴吲哚的工艺研究

姓名：吴珂

申请学位级别：硕士

专业：药物化学

指导教师：李永红

201105
摘要吲哚类化合物作为自然界分布最为广泛的杂环类物质，在医药、化工等应用方面具有越来越重要的作用。由于吲哚类化合物各种各样的生物活性，对吲哚及其衍生物的合成工艺进行研究具有重要的意义。6．氟．5．溴吲哚作为具有重要应用价值的医药中间体，国内对其合成路线却几乎没有文献的报道。本文设计了6．氟．5．溴吲哚的合成方法，选择了便宜易得的反应起始原料间氟苯胺，经过氨基保护、两步亲电反应、Sonogashira反应成功构建了生成吲哚结构所需的碳碳键骨架，后在碱性条件下成功得到目标产物。本文研究了合成目标产物的最佳工艺条件，控制了中间产物形成异构的比率，简化了各个反应的后处理过程，使其在中间产物无复杂分离的情况下，五步总收率接近60％。反应高效可控，具有工业化生产前景。本路线对于合成芳环上有取代基的吲哚衍生物也具有一定的参考意义和价值。关键词：吲哚；偶联反应；Sonogashira反应；钯催化
ph锄aceuticalABSTRACTreportsundergoesreportsvrlthesis．Wedesignedpaper．Weconditionsisomeride，controllingfive·stepsubstituted。phenylKeywords：indoles，Coupledmostdistributedheterocycliccompoundsinmoreimportantpharmaceutical，chemicalandotherapplications．Owinguniquebiologicalactivities，itisvitaloftheforderivatiVeS．5．brotoo-6．fluor0．1whichdomesticliteraturesmethodsyntheticthischoosematerialaminoelectrophilicsubstitution，SonogashiraC—Cbones，andtheneventually．findproductselectivity,andoperation．Aftertargetnearlv60％．Thethatwehasindustrializedderivatives．reaction，PdcatalysisAswidelyworld，indoledeftvativesplayingroleitsvarioussignificantcontinuestudyprocesspreparationindoleH．Indolegreatapplicationvaluesintermediate,however,barely3．fluoroanilinestartingprotection,two·stepsreactionstructureobtainalkalineconditionIIltllispapcrsuitableavoidssimplifypost．processingreactionsyieldreachesprospects,whichalsobereferencesynthesisreaction，SonogashiratorouteroutcIlareaonasCall
前言吲哚及其衍生物作用1吲哚及其衍生物是一类普遍存在于自然界的杂环类化合物，由于其具有一系列独特的生物活性而被广泛应用于医药卫生、农药、染料、香料、食品饲料添加剂、植物生长调节剂等【1】领域。在临床上，吲哚类化合物主要具有抗肿瘤‘2～51、降血压【缸刀、消炎‘81、杀菌‘9】的功效，被广泛应用于癌症、肿瘤、艾滋病、病毒及传染类疾病的治疗。从长春花类植物中提取出的具有二聚吲哚结构的长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)及其衍生物长春地辛(VDS)、长春瑞滨(VBR)己实现规模化生产，大量应用于对白血病，淋巴癌等急性肿瘤的治疗【10q11。实验结果证明适宜浓度的VLB和VCR对肿瘤细胞克隆形成的抑制作用明显大于对正常细胞的抑制作用，表现出毒副作用小且选择性强等特点，对急性原发肿瘤细胞是很好的诱导缓解类药。5位被甲氧基所取代的吲哚类衍生物褪黑素(MLT)是一种重要的生理性肿瘤生长抑制剂，根据Crespo，Cini．G报道【l2】置于褪黑素的培养基中异化细胞处于次致死状态，一定程度的褪黑素对可以消除肿瘤的成长状态，从而抑制异化细胞的生成和发展。吲哚类化合物被证明其具有的广泛的抗氧自由基。原被广泛应用于缓解风湿性疾病症状和治疗多种关节炎的吲哚美辛类药物近来也被发现有一定抗肿瘤作用【131。根据报导，施用吲哚美辛可增