一种硫醚的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113582973A(43)申请公布日2021.11.02(21)申请号202111139183.1(22)申请日2021.09.28(71)申请人丽珠医药集团股份有限公司地址519020广东省珠海市金湾区创业北路38号(72)发明人涂增清吴磊成彩华张裕容焦慎超王涛侯雪梅(74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人李渤(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)C07D401/14(2006.01)C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图2页(54)发明名称一种硫醚的制备方法(57)摘要本发明提供一种硫醚的制备方法，包括以下步骤：（a）在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2‑巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化。采用所述方法制备得到的硫醚含水量低且含水量均匀，硫醚纯度高，有利于后续硫醚不对称氧化反应中的反应体系含水量的控制，确保不对称氧化反应的高选择性及可重现性。另外，本发明提供硫醚的制备方法工艺简单、重现性好、更有利于大规模生产。CN113582973ACN113582973A权利要求书1/2页1.一种如式I所示的硫醚的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（a）在碱性条件下，使卤代烷基吡啶衍生物或其盐与2‑巯基苯并咪唑衍生物在水溶性有机溶剂中反应；（b）使步骤（a）中所得的反应液经历第一析晶步骤和第二析晶步骤，并纯化；I其中，R、R、R、R、R、R、R、R任选地选自H、CHHalO(CH)O、或；m=03，q=012345678mqp2nr~3，p=01，n=06，r=01，且m+q=3；Hal表示卤素；X选自C或N，当X为N时，R不存在。~~~~52.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代烷基吡啶衍生物如式II所示，所述2‑巯基苯并咪唑衍生物如式III所示：IIIII其中，R、R、R、R、R、R、R、R任选地选自H、CHHalO(CH)O、或，m=03，q=012345678mqp2nr~3，p=01，n=06，r=01，且m+q=3；Hal表示卤素；X选自C或N，R选自卤素。~~~~93.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述第一析晶步骤包括：在搅拌下向反应液中添加35°C~45°C的水，并保温；所述水与所述2‑巯基苯并咪唑衍生物的重量比为8~12:1；所述保温的时间为0.5h~1h。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述第二析晶步骤包括：在搅拌下向所述反应液中添加35°C~45°C的水，添加完毕后降温至10°C~20°C，并保温；所述水与所述2‑巯基苯并咪唑衍生物的重量比为2~5:1；所述保温的时间为0.5h~1h。5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤代烷基吡啶衍生物或其盐与所述2‑巯基苯并咪唑衍生物的摩尔比为1~1.2:1；所述2‑巯基苯并咪唑衍生物与所述水溶性有机溶剂的重量比为1:7~10。6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤代烷基吡啶衍生物的盐选自无机酸盐和/或有机酸盐；所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐中的至少一种;2CN113582973A权利要求书2/2页所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、对羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐中的至少一种。7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（a）中所述碱性条件使得反应中所述2‑巯基苯并咪唑衍生物与游离的氢氧根的摩尔比为1:1~1.8；所述碱性条件通过添加碱金属的氢氧化物提供；所述碱金属选自锂、钠、钾中的至少一种。8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（a）中所述水溶性有机溶剂选自醇；所述醇选自CC的一元醇或二元醇。1~59.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（b）中所述纯化包括过滤和/或洗涤和/或干燥；所述干燥的温度为40°C~50°C，所述干燥的时间为15h~25h；所述干燥使所述硫醚的含水量在3%以下。10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述硫醚选自奥美拉唑硫醚、雷贝拉唑硫醚、兰索拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚、艾普拉唑硫醚或泰妥拉唑硫醚中至少一种。3CN113582973A说明书1/9页一种硫醚的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及一种用于药物合成的前体硫醚的制备方法。背景技术[0002]质子泵抑制剂（PPI）是临床常用药物之一，作为H+‑K+‑ATP酶抑制剂，其抑制胃壁细胞内质子泵驱动的H+分泌，阻断了胃酸分泌的最后通道。与传统胃酸抑制药物相比，PPI具有抑酸