组蛋白去乙酰化酶抑制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103739515103739515A(43)申请公布日2014.04.23(21)申请号201310483521.2(51)Int.Cl.(22)申请日2007.02.14C07C239/18(2006.01)C07D413/12(2006.01)(30)优先权数据60/773,1722006.02.14US(62)分案原申请数据200780008784.02007.02.14(71)申请人哈佛大学的校长及成员们地址美国马萨诸塞州申请人达纳-法伯癌症研究所股份有限公司(72)发明人詹姆斯·埃利奥特·布拉德纳拉尔夫·马齐切克(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所11256代理人陈文平权权利要求书2页利要求书2页说明书82页说明书82页附图13页附图13页(54)发明名称组蛋白去乙酰化酶抑制剂(57)摘要认识到开发新颖治疗剂的要求，本发明提供新颖组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这些化合物包括使其对由酯酶引起的失活敏感的酯键。因此，这些化合物尤其可用于治疗皮肤病症。当所述化合物到达血流中时，酯酶或具有酯酶活性的酶将所述化合物裂解成无生物活性的片段或活性大大降低的片段。理想地，这些降解产物展现较短血清和／或全身半衰期且迅速排除。这些化合物和其医药组合物尤其可用于治疗例如皮肤T细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、牛皮癣、脱发、皮肤色素沉着和皮炎。本发明还提供制备本发明的化合物和其中间物的方法。CN103739515ACN103795ACN103739515A权利要求书1/2页1.一种式(I)的化合物：其中A包含抑制组蛋白去乙酰化酶的官能团；L为连接部分；且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基部分；经取代或未经取代、分支或未分支的芳基脂肪族部分或杂芳基脂肪族部分；经取代或未经取代的环部分或杂环部分；经取代或未经取代、分支或未分支的环脂肪族部分或杂环脂肪族部分；和其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为螯合Zn2+的官能团。3.根据权利要求1所述的方法，其中A选自由以下组成的群组：4.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含5.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含6.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含2CN103739515A权利要求书2/2页7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为芳基脂肪族基。8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为杂芳基脂肪族基。9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为经取代或未经取代的芳基。10.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为经取代的苯基部分。3CN103739515A说明书1/82页组蛋白去乙酰化酶抑制剂[0001]本申请是申请号为200780008784.0、发明名称为“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”发明专利申请的分案申请。[0002]相关申请案[0003]本申请案根据35U.S.C.§119(e)规定主张2006年2月14日申请的美国临时专利申请案USSN60／773,172的优先权，所述申请案是以引用的方式并入本文中。技术领域[0004]无背景技术[0005]影响特定生物功能的有机小分子的鉴别是一项影响生物学和医学的尝试。所述分子可用作治疗剂以及生物功能探针。在仅有的一个新兴化学遗传学领域的实例(其中小分子可用于改变其所结合的生物分子的功能)中，这些分子通过充当化学蛋白剔除物从而引起蛋白质功能的丧失而用于解释信号转导路径(施雷伯(Schreiber)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc)，1990，112，5583；米奇森(Mitchison)，化学与生物学(Chem.andBiol)，1994，1，3)。此外，由于这些小分子与特定生物靶相互作用且其具有影响特定生物功能的能力，故其也可充当开发治疗剂的候选物。一类重要的小分子天然产物(其为从自然界获得的小分子)明显已在生物学和医学的开发中起到重要作用，充当研究细胞生物学的药物前导物、药物(纽曼(Newman)等人，天然产物报告(Nat.Prod.Rep.)2000，17，215-234)和有效试剂(施雷伯S.L.(Schreiber，S.L.)化学化工新闻(Chem.andEng.News)1992(10月26日)，22-32)。[0006]由于难以预测何种小分子将会与生物靶相互作用，并且通常难以获得并有效合成自然界中所见的小分子，故相当多的尝试已针对大量有机小化合物或有机小化合物文库(通常“类天然产物”文库)的产生。随后可将这些文库与所关注的特定生物靶的敏感性筛选相关联以鉴别活性分子。[0007]近期引起关注的一个生物靶为组蛋白去乙酰化酶(例如参看，组蛋白去