预览加载中，请您耐心等待几秒...

抗体偶联药物.pdf

预览
1/7
2/7
3/7
4/7
5/7
6/7
7/7

在线预览结束，喜欢就下载吧，查找使用更方便

下载提示 文本预览

如果您无法下载资料，请参考说明：

1、部分资料下载需要金币，请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档，再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压，在使用对应软件打开

精品文档 抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drugconjugate,ADC）是将抗体与细胞毒性药物 连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的 药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drugconjugate,ADC）的 研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumabo zogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞 白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液 不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药 物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进，利用自己的 新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin（SGN-35，商品名Adcetris，） 新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间 变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumabemtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准 用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物 的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30 种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透 过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如 Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深 部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物 的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGen、SeattleGenetics在现有ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天 然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。 2、如何才能成功开发出一种ADC药物？ 。 1欢迎下载 精品文档 一种成功的ADC药物（图1所示）主要包括四个方面：合适的靶点（Tumor Antigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效 的药物（CytotoxicDrug）。 第一、靶点选择的依据 现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应 在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当A DC药物中抗体和靶点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞 进行杀伤。 第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究Antibodyspecificity,affin ity,andpharmacokinetics 抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力 指数KD10nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期 长，在血液中稳定的抗体。 第三、偶联子（Linker）的选择selectionandintracellulardrugrelease 理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在 常用的Linker可以分为两大类：cleavablelinkers和non-cleavablelinke rs。目前研究中发现，已有7个B细胞受体(CD19,CD20,CD21,CD22,CD79b, andCD180)使用cleavablelinkers可以起到有效的效果。相反，在使用non- cleavablelinkers时只有CD22和CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将A DC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤靶细胞。因此在选在使用那种link er时必须结合靶点的自身性质进行选择。 第四、细胞毒性药物的选择 由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%， 因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(freedrugIC50:10-1 。 2欢迎下载 精品文档 1–10-9M)。目前常用的药物主要有两大类——microtubuleinhibitorsandD NA-damagingagents。 3、ADC发展趋势 3.1定向偶联技术（Site-specificconjugation） 目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术（no-speci