第五章--影响外源性化学物质毒作用的因素.ppt

第五章影响外源性化学物毒作用的因素一、污染物形态及生物有效性二、污染物的毒激活过程三、环境因子的影响四、来自生物的差异五、多因子的联合作用一、污染物形态及生物有效性化学结构研究外源性化学物的结构和毒效应之间的关系，可对同类的新化学物的生物活性及其安全限量范围进行预测，同时也可以推测其毒作用机理。烃类分子不饱和度卤素基团羟基酸基胺基和硝基醛和酮同分异构体同分异构体旋光异构体结构活性相关性模型QSAR（二）理化特性脂/水分配系数一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在体内停留时间长，毒性较大。如机体对氯化高汞的吸收率为2%，醋酸汞为50%，苯基汞50-80%，甲基汞90%以上。有毒化学物在体液中的溶解度愈大，毒性愈强。如砒霜（As2O3）在水中的溶解度比雄黄（As2S3）大3万倍，因而毒性较后者大；氯气和二氧化硫易溶于水，能迅速对上呼吸道产生刺激作用，而NO2的水溶性较低，不易引起上呼吸道病变，需经一定潜伏期才能引起深部呼吸道病变。电离度电离度低，非离子型比例越高，越易被吸收而发挥毒效应。电离度高，离子型比例越高，化合物虽易溶于水，但较难被吸收而易随尿排出，毒性的发挥受到影响。挥发度和蒸气压汽油、四氯化碳、二硫化碳有些液态毒物的LD50相近，即绝对毒性相当，但由于各自的挥发度不同，所以实际毒性（即相对毒性）可相差很大。分散度化学物以粉尘、烟和雾等状态污染空气，其毒性与该物质的分散度有关。如ZnO粉尘进入呼吸道后，毒作用并不太明显；但金属Zn熔融时产生的Zn蒸气，在空气中进一步氧化成ZnO烟尘，其颗粒极为微细，表面活性相应增大，可引起急性中毒。纯度工业化学品中往往混有溶剂、剩余的原料、原料中的杂质、合成的副产品等；商品中往往还含有赋形剂、添加剂等。这些杂质有可能影响、增强、甚至改变原化合物的毒性作用，有的杂质毒性比原化合物的毒性还要大。例如，除草剂2，4，5-T的致畸性主要是由于其中所含有的杂质TCDD所致。二、污染物的毒激活过程三、环境因子的影响地质条件地壳、空气和水的化学组成物为人类和其他生物提供了多种可被机体利用的元素，从而直接或间接地影响生物体的正常生理活动。这些元素有些是构成蛋白质或酶的关键成分，对核酸、激素、细胞起着稳定和激活作用。因此机体必须维持一定量和一定比例的多种为两元素，才能保证机体正常的生长发育和实现正常的生理功能。但在自然地质环境中，这些元素的分布是不均匀的，过多或过少都会影响人体的健康，从而影响人体抵御环境毒物的能力。气象条件气温气温升高可使机体毛细血管扩张、血液循环加快、呼吸加速、经皮和经呼吸道吸收的环境化学物吸收速度加快。高温多汗时氯化钠随汗液排出增多，胃液分泌减少，胃酸减少，从而影响胃肠吸收。排汗增多则尿量减少，使经肾随尿排出的毒物在体内滞留时间延长，毒作用增强。研究：58种化学物中，有55种在36摄氏度的高温环境中毒性最大，26摄氏度时毒性最小。气湿高气湿（尤其伴随高气温时）能使环境化学物经皮吸收的速度加快。气湿增大，汗液蒸发困难，皮肤表面的水合作用增强，水溶性强的环境化学物可溶于皮肤表面的水膜而被吸收；同时也延长了化学物与皮肤的接触时间，使吸收量增加。在高湿环境下，某些化学物如HCl、HF、H2S的刺激作用增大；某些毒物还可改变形态，如SO2可转化为SO3和H2SO4，使毒性增大。气压气压可引起某些化学物毒性作用的变化。如在高原低气压下士的宁的毒性降低，而氨基丙苯的毒性增强。其他某些环境化学物（如大气中的氮氧化物和醛类）在强烈的日光照射下可转化为毒性更强的光化学烟雾等。四、来自生物的差异（一）种属和个体差异不同种属动物对同一毒物的反应不一。研究：154种化合物中，小鼠对其中38种敏感，家兔28种，狗44种。研究：260种化合物的致死量比较发现，多数毒物对动物的致死量比人高1-10倍，约有3%高出25-450倍，只有8%左右人的致死量比动物高。即人对毒物比动物普遍敏感。吸收部位的生理特点和物理状态皮肤——明显的种属差异——如有机磷化合物的毒性由强及弱依次为——兔、大鼠、豚鼠、猪、人消化道——种属消化道的pH环境不同——如羊胃pH为7.6-8.2、大鼠胃pH为2.0-4.0、人胃pH为1.5-2.5。呼吸系统——呼吸频率、呼吸强度等。不同种属动物的血浆蛋白质浓度、组成配比和类型不同，变动范围也不同。血浆蛋白质浓度——从某些鱼的大约20g/L至牛的83g/L。不同动物的血浆蛋白质——可能结合的毒物量不同。氧化反应绝大多数哺乳动物，都能进行外来化合物的氧化代谢，但不同种属的氧化代谢有很大不同。种间差异，常常是对某种化合物氧化速率的不同，而不是氧化途径的不同。还原反应水解反应绝大多数生物都含有水解酯和酰胺的酯酶，但不同种属之间的活性差异很大。研究：哺乳动物中，马拉硫磷主要水解成二羟酸，毒性很小；而在昆虫