胶原蛋白行业深度研究报告：胶原“新”生_潜在蓝海.docx

胶原蛋白行业深度研究报告：胶原“新”生_潜在蓝海一、胶原蛋白：三螺旋决定生物活性，产业化制备技术复杂（一）从生物学看胶原蛋白胶原为细胞外基质的主要组成成分，是人体中含量最多的蛋白质，广泛分布于人体结缔组织中，如皮肤、软骨和骨、肌腱、韧带、角膜、器官被膜、硬脑膜等，一个成年人体内约有3kg胶原蛋白，正常人约有90%的胶原存在于皮肤和骨头中。不同类型和不同部位的胶原在组织支撑、细胞间信号传递等方面发挥着重要功能。胶原类型丰富，承担多种功能。目前共有约29种胶原蛋白已被证实存在于脊椎动物中，按照结构是否为纤维状可分为纤维状和非纤维状两大类。纤维状胶原蛋白主要承担细胞支架的功能，固定细胞位置、发挥锚定作用，也为组织提供拉伸强度和刚度，主要的代表类型有I、II、III、V、XI型胶原蛋白；非纤维胶原可进一步细分为基底膜胶原蛋白（基底膜为连接表皮和真皮的重要结构）、短链胶原、FACIT（Fibril-associatedCollagenswithInterruptedTriplehelices，具有间断三螺旋的原纤维相关胶原蛋白）、跨膜胶原蛋白等，各自承担不同的功能。众多类型中，I、II、III、IV、V、XI胶原蛋白较为常见。I型胶原在所有胶原中含量最高，约占胶原总量的80%-90%，主要分布在皮肤、肌腱等组织，主要承担细胞支架的功能；Ⅱ型胶原蛋白由软骨细胞产生；III型胶原蛋白在新生儿皮肤中含量较高，主要有修复功能；IV型胶原蛋白为基底膜的主要成分；V型胶原蛋白分布在细胞周围以及Ⅰ型胶原的周围，广泛分布于结缔组织中，可能在基膜和结缔组织间起桥梁作用；XI胶原是软骨的微量成分，在软骨胶原纤维的形成和软骨基质的组成中起着重要作用，且常与Ⅱ型胶原共存。胶原蛋白的形成经历复杂的生物学反应。胶原蛋白遵循生物蛋白4个层次定义：1）以(Gly-X-Y)为特征的氨基酸，即每三个氨基酸有一个甘氨酸（Glycine）；X和Y代表其他氨基酸，最常见的为脯氨酸（Proline）和羟脯氨酸（Hydroxyproline，该氨基酸为胶原蛋白特有）；2）氨基酸重复序列（Gly-X-Y）n组成多肽链；3）三条多肽链以卷曲的螺旋方式聚集，经过蛋白酶裂解后形成三螺旋结构的原胶原蛋白（tropocollagen/TC）——胶原蛋白的基本组织单位（大部分原胶原蛋白分子量约为30w道尔顿），且其溶解度比前两个层次大幅度降低，该步骤还去除了非螺旋结构的端肽；4）各TC分子彼此平行，并通过分子间交联（crosslink）形成原纤维（fibrils）（TC分子末端的残基可促进相邻TC共价交联，促进原纤维结构的稳定性）。原纤维结合在一起即形成了具备一定抗张程度（tensilestrength）的胶原纤维（collagenfibers），合成过程中涉及到数百个酶促反应以及折叠、溶解、分类和运输等步骤。简化看，胶原纤维的合成主要经历氨基酸→多肽链→原胶原蛋白（三螺旋单体）→原纤维→胶原纤维4个步骤。区别于透明质酸、壳聚糖、聚乳酸的线性结构，胶原蛋白特殊的三螺旋结构决定了其生物活性（生物活性指内源性或外源性物质，与机体相互作用后能引起各种生物效应的特性）及其功能。胶原蛋白具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性等特性，同时作为人工器官骨架或创伤敷料时还能促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤，各形态产品的应用可从胶原分子→胶原纤维→产品的“层层组装”过程窥探一二。胶原工程分类为三个层次：1）胶原蛋白分子层次：可从氨基酸层面人工重组成胶原蛋白肽进而合成具备三螺旋结构的胶原蛋白，另也可直接从动物组织中提取胶原蛋白；2）胶原原纤维层次：原纤维密度、直径、排列等结构特性影响胶原纤维的材料特性；3）最终临床3D模型层次：基于不同性状、功能和质地的胶原蛋白，应用于组织和器官，如止血胶原海绵、胶原蛋白植入物、细胞支架等。在胶原蛋白产品的制备上，我们将关注点放在胶原蛋白分子的三螺旋结构层次，从技术路径上有两种完全相反方向的制备方式：提取和重组，前者需要从最终的完整形态自上而下拆解和提纯以获得胶原蛋白分子，后者则是从自下而上从更低层次的氨基酸序列组装并诱导合成胶原蛋白分子；得到胶原蛋白分子后，再根据最终想要获得的产品形态进行下一步操作（有些不需要经历这一步，如直接动物源提取纯化即可）。（二）胶原的获取：动物源VS重组1、动物提取法目前胶原产品主要由动物组织及同种异体组织（皮肤、胎盘等）制备，猪皮、牛跟腱、鱼皮等较为常见，哺乳动物因与人体生物同源性较高目前被广泛使用，其中牛胶原占据超1/3的市场份额（根据grandviewresearch，2020年牛胶原占比38.1%），且牛胶原脂质较少，材料相对柔软；猪胶原则热稳定性较好；近年来海洋生物胶原因生物相容性高且不存在动物