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医药行业专题研究报告：mRNA药物上游产业链分析1.当下我们为什么要关注mRNA药物的上游产业链？mRNA领域从0到1，2035年mRNA领域市场规模或达230亿美元短期内mRNA相关产品市场仅由COVID-19疫苗的销售所支撑，2021年三家mRNA巨头由mRNA疫苗带来收入将超过500亿美元。2022年三家公司mRNA头部公司收入指引依然超过500亿。2023年至2025年，由于对COVID-19疫苗的需求减少，同时mRNA技术路径产品上市仍在爬坡期，预计mRNA市场会出现缓慢下降；长期看我们认为mRNA新冠疫苗具有永续性，同时新冠以外，mRNA技术已成为疫苗、制药领域的重点探索方向。目前正在开发的基于mRNA技术路径的药物根据其潜在的作用机制可分为三个主要应用:预防性疫苗、治疗用疫苗和治疗用药物。随着其他预防性疫苗和治疗性药物的进入，预计市场将从2028年开始增长，2035年将达到230亿美元。Beyond新冠疫苗，mRNA技术应用空间巨大mRNA技术优势明显，包括其高效、安全性好、适用范围广且可快速制造。mRNA技术可应用领域广泛，目前除了成功被应用于新冠疫苗外，还可用于（1）蛋白替换疗法；（2）肿瘤免疫疗法；（3）防治其他传染病等方面。2020年到2022，Moderna的管线从9个增长到31个，预示mRNA技术领域不断成熟。全球mRNA上游产业链进入加速期，关注国内优质公司mRNA产业链上游受益于mRNA技术的成熟，国内外已上市公司股价均有上涨。上游产业链中平均涨幅排序依次为设备类公司、CDMO公司以及原材料公司。设备类公司和CDMO公司不仅获益于mRNA疫苗，而且受益于整个新冠疫苗的需求。国内mRNA产业链处于萌芽阶段，可以关注具有高质量产品或服务、良好合作记录、特色技术的公司。海外巨头公司全线布局mRNA上游产业目前mRNA上游各部分均有不止一个佼佼者，且多为掌握单一关键技术的公司，尚未形成一家独大局面。海外巨头丹纳赫、默克在短时间内基本已通过并购方式完成mRNA上游全线布局。Merck在脂质生产上经验丰富，通过收购AmpTec完善在RNA合成上布局。丹纳赫以96亿美元收购质粒生产商Aldevron。从历史来看，海外巨头布局往往具有前瞻性，证明了mRNA上游产业链的潜力。提供原料/设备种类公司公司&产品特点上市情况营收情况收购情正当时，关键技术仍待提升国内mRNA上游产业链在新冠疫情之前尚处于萌芽期，mRNA新冠疫苗的在海外的获批和国内的mRNA产品研发热情，有望点燃整个mRNA产业链。国内龙头公司在质粒和mRNA体外转录所需原料研发方面布局较全面，而在LNP原料及生产设备方面仍需突破。提供原料/设备种类公司公司&产品特点上市情况营收情况备2.mRNA药物上游原料及技术壁垒所在？各环节哪些公司值得关注？mRNA产品合成：从DNA到mRNA制剂，核心四步抗原选择/DNA扩增：确定抗原序列，将其克隆到DNA质粒中，随后通过大肠杆菌扩增得到大量DNA作为下一步体外转录模板。mRNA转录和加帽：以DNA为模板在T7聚合酶作用下体外转录生成mRNA，加帽反应可通过帽子类似物在转录过程同时发生，也可在转录后再通过加帽酶催化完成。纯化：去除转录反应所用酶及剩余核苷酸，去除DNA模板、双链RNA及未加帽RNA。mRNA-LNP复合物的形成：将mRNA与四种脂质混合形成均一的包裹着mRNA的脂质纳米颗粒，即为疫苗的关键组分。整个合成过程中mRNA的修饰及LNP的形成是难点。主要内容1）质粒生产（占成本9%）：先发优势明显，技术积累不易突破以大肠杆菌为载体扩增质粒，技术积累至关重要。DNA的规模化生产以质粒为载体，核心在于质粒设计、菌株选择、发酵方式、质粒纯化等。DNA的规模化生产类似于抗体生产，依赖于细胞的扩增。质粒设计：包括复制子、选择标记、目的基因和启动子等，对产率至关重要。菌株库：主要关注工作细胞库的规模、保存条件、扩增条件、传代过程中质粒的稳定性、允许的传代次数等。发酵方式：监测和控制培养基组成、温度、pH值、溶解氧、积累的代谢产物、搅拌速度等因素。质粒纯化：主要考虑四种杂质：gDNA，RNA，蛋白质和内毒素。质粒的大规模生产历史不长，各环节多个参数均会影响质粒最终得率，龙头公司技术积累多年形成一定壁垒，包括产量、成本、产物中超螺旋结构比例等，先发优势较为明显。2）mRNA转录与修饰（占成本56%）：专利壁垒（修饰核苷酸，帽子类似物CleanCap）+产能难放大（加帽酶）+成本占比最大。由于mRNA在体内半衰期较短，且外源的mRNA在体内容易引起免疫反应，想要达到蛋白高表达以及降低mRNA免疫原性的目的，即需要对mRNA序列进行修饰优化。mRNA的修饰包括5’加帽、编码区修饰和非编码区修饰、3’加PolyA尾。加帽技术各