癌症免疫疗法的组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN104507538A(43)申请公布日2015.04.08(21)申请号201380037917.2(51)Int.Cl.(2006.01)(22)申请日2013.06.07A61P37/04(30)优先权数据61/657,5742012.06.08US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2015.01.16(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0447442013.06.07(87)PCT国际申请的公布数据WO2013/185052EN2013.12.12(71)申请人艾杜罗生物科技公司地址美国加利福尼亚州申请人约翰·霍普金斯大学(72)发明人T·W·杜本斯盖M·L·L·梁D·M·帕多尔Y·J·金(74)专利代理机构北京市铸成律师事务所11313代理人孟锐权利要求书1页说明书22页附图7页(54)发明名称癌症免疫疗法的组合物和方法(57)摘要本发明提供一种组合疗法，其依赖于小分子免疫刺激因子，环状-二-核苷酸(CDN)，其经由最近发现的被称为STING(干扰素基因刺激因子)的胞质受体来活化DC，所述免疫刺激因子与经过工程化以分泌大量DC生长因子GM-CSF的同种异体人肿瘤细胞系一起配制。此组合疗法可提供与有效DC活化刺激物偶合的多个肿瘤相关联抗原，DC募集和增殖的理想协同作用。CN104507538ACN104507538A权利要求书1/1页1.一种组合物，其包括：环状嘌呤二核苷酸，其结合至STING并且诱导STING依赖性TBK1活化；和灭活肿瘤细胞，其表达并分泌刺激树突状细胞诱导、募集和/或成熟的一种或多种细胞因子。2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述灭活肿瘤细胞表达并分泌GM-CSF。4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述灭活肿瘤细胞表达并分泌CCL20。5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述灭活肿瘤细胞表达并分泌CCL3。6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述灭活肿瘤细胞表达并分泌IL-12p70。7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述灭活肿瘤细胞表达并分泌FLT-3配体。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其进一步包括CTLA-4拮抗剂和TLR-4激动剂中的一种或多种。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤细胞通过辐射处理来灭活。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述环状嘌呤二核苷酸选自由以下组成的组：c-二-AMP、c-二-GMP、c-二-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP和c-GMP-IMP或其组合。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述环状嘌呤二核苷酸与一种或多种脂质一起配制。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述一种或多种脂质包括毛地黄皂苷。13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述一种或多种脂质形成脂质体。14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其进一步包括一种或多种佐剂。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述一种或多种佐剂包括CpG和/或单磷酰脂质A。16.一种诱导对于个体的癌症的免疫响应的方法，其包括：将根据权利要求1至15中任一项所述的组合物施用至所述个体，其中所述灭活肿瘤细胞或不同肿瘤细胞的混合物与所述个体的癌症是类型匹配的。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述灭活肿瘤细胞或不同肿瘤细胞的混合物是一种或多种同种异体肿瘤细胞系。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述灭活肿瘤细胞是自体肿瘤细胞。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞选自由以下组成的组：结直肠癌细胞、呼吸-消化道鳞状癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、肉瘤细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、乳腺癌细胞、黑素瘤细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞和肾癌细胞。2CN104507538A说明书1/22页癌症免疫疗法的组合物和方法[0001]本申请要求2012年6月8日提交的美国临时专利申请61/657,574的优先权，所述申请整体并入本文，包括所有表格、附图和权利要求。[0002]发明背景[0003]以下发明背景论述仅提供来帮助读者理解本发明，且并非承认描述或构成本发明的现有技术。[0004]人免疫系统可总体上划分成两个支组，其被称为“先天性免疫”和“适应性免疫”。免疫系统的先天支组经由包括补体系统和趋化因子/细胞因子系统的许多可溶性因子；和包括肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞的许多专门细胞类型主要负责最初炎症响应。相比之下，适应性免疫支组涉及延迟和更长效的抗体响应