二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN104116730104116730A(43)申请公布日2014.10.29(21)申请号201310151334.4(22)申请日2013.04.26(71)申请人中国科学院大连化学物理研究所地址116023辽宁省大连市中山路457号(72)发明人杨凌孙晓宇葛广波夏杨柳洪沫宁静邹超(74)专利代理机构沈阳科苑专利商标代理有限公司21002代理人马驰(51)Int.Cl.A61K31/352(2006.01)A61K36/87(2006.01)A61P25/16(2006.01)A61K31/198(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书4页说明书4页附图1页附图1页(54)发明名称二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用(57)摘要本发明提供了一种含二氢杨梅素的植物提取物及其作为强效儿茶酚甲基化转移酶抑制剂的应用。含二氢杨梅素的植物提取物可用做帕金森症治疗药物左旋多巴的增效剂，体外活性测定发现该植物提取物抑制儿茶酚甲基化转移酶的IC50可达微摩尔-纳摩尔级。大鼠整体药代研究发现二氢杨梅素及与含二氢杨梅素的植物提取物左旋多巴联合使用后，可显著提高左旋多巴的血药浓度。此外，二氢杨梅素及含二氢杨梅素的植物提取物安全性高，不会经代谢激活产生活性中间体，不会与生物大分子形成毒性加合物，因此不会引发肝、肾毒性，提示其在帕金森症的辅助治疗中具有良好的应用前景。CN104116730ACN104673ACN104116730A权利要求书1/1页1.二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用。2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：所述二氢杨梅素是指二氢杨梅素单体和/或含二氢杨梅素的植物提取物；二氢杨梅素单体和/或含二氢杨梅素的植物提取物对人体儿茶酚甲基化转移酶具有显著抑制活性，可作为左旋多巴的增效剂并用于联合治疗帕金森症。3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：含二氢杨梅素的植物提取物是指以葡萄科、杨梅科、杜鹃科、藤黄科、大戟科或柳科植物中的一种或二种以上的茎和/或叶为原料的C1-C4的醇提取物或其部分纯化物，提取物中二氢杨梅素的质量含量在20%-99.5%之间。4.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述二氢杨梅素作为人体外周儿茶酚甲基化转移酶的强效抑制剂；其可与帕金森症治疗药物左旋多巴及卡比多巴合用（质量比为1：10或1:4）；或其也可与帕金森症治疗药物左旋多巴及卡比多巴按一定比例（质量比为1：10或1:4）混合后做成药物组合物使用，用于帕金森症的治疗；其中二氢杨梅素与左旋多巴联合使用时的摩尔比介于1:1～10:1之间，优选摩尔比为3:1～6:1。5.按照权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述二氢杨梅素与药物学上可接受的载体混合，制成以下口服剂型后使用：片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。2CN104116730A说明书1/4页二氢杨梅素作为活性成份在制备帕金森症治疗药物中的应用技术领域[0001]本发明属医药技术领域，具体涉及二氢杨梅素单体及含二氢杨梅素的植物提取物，其活性成分二氢杨梅素可作为强效儿茶酚甲基化转移酶抑制剂，增强左旋多巴药效进而用做帕金森症治疗药物。背景技术[0002]帕金森症(PD)是脑内多巴胺不足导致的一种慢性中枢神经系统退化性失调症，其在老年人中的发病率高达1.7%【Neurology.2000;54:S24-7】。我国是世界上PD患者最多的国家，随着我国老龄化社会的来临，PD带来的医疗、家庭、社会等问题越发广泛和严峻。PD治疗药物左旋多巴需与儿茶酚甲基化转移酶（COMT）抑制剂合用后方可在体内发挥药效【EurNeurol.2009;62:1-8】。然而，已上市的COMT酶抑制剂（如托卡朋、恩托卡朋）的代谢半衰期短、体内活性不理想、且连续使用易引发严重的肝毒性【Neurology2004;62:39-46】。而PD患者需频繁用药，长期使用现有药物会引发严重肝损伤。因此研发安全强效的新型COMT抑制剂或辅助治疗药物一直是帕金森症治疗领域的研究热点之一。[0003]国内外已有研究发现很多天然的儿茶酚类化合物都是儿茶酚甲基化转移酶的底物，但部分底物还显现出了高效的COMT抑制活性，即其可通过与左旋多巴竞争COMT酶而减缓体内COMT酶对左旋多巴的代谢清除。我们前期系统开展了中草药化学成分抑制COMT活性的筛选，发现天然黄酮儿茶酚类化合物具有较强的COMT抑制活性，尤其是以二氢杨梅素为代表的C环黄酮儿茶酚类化合物显现了良好的COMT抑制活性，有望作为左旋多巴的增效剂使用并用于帕金森症的临床治疗。[0004]二氢杨梅素作为一种黄酮儿茶酚化合物（图1），具有抗氧化【药学学报，2003，38