取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108299279A(43)申请公布日2018.07.20(21)申请号201810132605.4C07D285/10(2006.01)(22)申请日2018.02.09A61K31/5377(2006.01)A61K31/138(2006.01)(71)申请人北京梅尔森医药技术开发有限公司A61K31/404(2006.01)地址101318北京市顺义区京密路后沙峪A61P35/00(2006.01)段14号2号楼2层A61P17/00(2006.01)(72)发明人赵锡龙李银博林秀李杰A61P7/00(2006.01)(74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人李渤郭广迅(51)Int.Cl.C07D209/36(2006.01)C07D209/30(2006.01)C07D209/40(2006.01)C07C213/08(2006.01)C07C217/30(2006.01)权利要求书2页说明书15页(54)发明名称取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途(57)摘要本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar是芳基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、芳基、杂环基取代的芳基或杂芳基；X是O、NH或者S；R是C1-C4脂肪烷基，或被卤素或苯基取代的C1-C4脂肪烷基；和n＝1-3。本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法和用途。本发明的化合物可用于血管瘤和/或脉管畸形的治疗。CN108299279ACN108299279A权利要求书1/2页1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar是芳基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、芳基、杂环基取代的芳基或杂芳基；X是O、NH或者S；R是C1-C4脂肪烷基，或被卤素或苯基取代的C1-C4脂肪烷基；以及n＝1-3，优选n＝1。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar是苯基，萘基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、非芳香杂环基取代的苯基、萘基或杂芳基；优选地，Ar是苯基、4-氯代苯基、2,4-二氟代苯基、1H-吲哚基、1-萘基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、噻唑基、噻二唑基或3-(4-吗啉-1,2,5-噻二唑)基。3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、4-苯基-2-丁基、氯甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、氟乙基、1-氯丙基、氯代异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、氟丁基或氯代叔丁基。4.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的式(I)的化合物选自：1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1-萘基)氧基]-3-(异丙基胺基)-2-丙醇；或(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为式(I)所示的化合物与可药用的无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸和苯磺酸中的一种或多种所形成的盐；或者为式(I)的化合物与合适的可药用碱所形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、胆碱盐、铵盐、季铵盐以及其它有机胺盐。6.权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：2CN108299279A权利要求书2/2页1)使式(II)所示的化合物与环氧卤代烃发生烃化反应得到式(III)所示的环氧烷取代的中间体；2)将步骤1)得到的式(III)所示的环氧烷取代的中间体与RNH2进行胺化反应得到式(I)所示的化合物；3)任选地，将步骤2)得到的式(I)所示的化合物与无机或有机酸、碱形成药学上可接受的盐；优选地，在Ar-XH中，当Ar基团上存在除XH