光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103665042103665042A(43)申请公布日2014.03.26(21)申请号201210355789.3A61P7/02(2006.01)(22)申请日2012.09.21A61P9/10(2006.01)A61P9/00(2006.01)(71)申请人北京普禄德医药科技有限公司地址101111北京市北京经济技术开发区科创十四街99号33幢D601室(72)发明人王志岩(74)专利代理机构北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙)11382代理人李渤张伟(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)A61K31/675(2006.01)权权利要求书2页利要求书2页说明书12页说明书12页附图3页附图3页(54)发明名称光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供了一种式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R1是F、Cl、Br或I；m为0或1；n为1至6的整数；R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且R4或R5独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。所述化合物具有明显的抗血小板凝聚作用，并且生物利用度显著高于氯吡格雷。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物的制药用途。CN103665042ACN1036542ACN103665042A权利要求书1/2页1.一种式I所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R1是F、Cl、Br或I；m为0或1；n为0至6的整数；R2或R3独立地是氢或C1-C6烷基或任选地取代的C1-C6烷基；并且R4或R5独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。2.根据权利要求1所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如式II所示：其中，基团R1、R2、R3、R4或R5以及m和n如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1是为Cl。4.根据权利要求1至3中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，n为0或1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R2、R3、R4或R5独立地是氢。6.根据权利要求1至5中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物如下式V或VI所示：2CN103665042A权利要求书2/2页7.一种权利要求1至6中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，所述制备方法包括使式III所示化合物与式IV所示化合物反应的步骤：其中，R1、R2和R3以及n如权利要求1至6中任一项所定义；R6是F、Cl、Br或I；以及R7和R8独立地是保护基团。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，R6是Cl。9.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。10.根据权利要求1至6中任一项所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求8所述的药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途；优选地，所述药物为预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或