穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的水溶性氨基酸酯衍生物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103012336A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN103012336A(43)申请公布日2013.04.03(21)申请号201210419241.0A61P29/00(2006.01)(22)申请日2007.08.28(62)分案原申请数据200710147574.12007.08.28(71)申请人北京美倍他药物研究有限公司地址100070北京市丰台区科兴路九号303室(72)发明人房建山王俊明(51)Int.Cl.C07D307/60(2006.01)C07D307/58(2006.01)A61K31/365(2006.01)权利要求书权利要求书11页页说明书说明书1717页页(54)发明名称穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的水溶性氨基酸酯衍生物(57)摘要本发明的目的是提供式Ia及Ib所代表的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯的衍生物：式Ia及Ib中，R1、R2、R3为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、-L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；在Ia中，R1、R2、R3不能同时为H，在Ib中，R2、R3不能同时为H。CN10326ACN103012336A权利要求书1/1页1.式Ia及Ib所代表的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯的衍生物：式Ia及Ib中，R1、R2、R3为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、-L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；在Ia中，R1、R2、R3不能同时为H，在Ib中，R2、R3不能同时为H。2.权利要求1所述的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物的非毒性药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物的非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。4.权利要求1、2和3所述的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为消炎解热镇痛药物的用途。2CN103012336A说明书1/17页穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的水溶性氨基酸酯衍生物技术领域[0001]本发明涉及新的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯的衍生物，及其非毒性药学上可接受的盐，这些衍生物具有较好的水溶性和较高的口服生物利用度。背景技术[0002]穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理研究表明，穿心莲内酯及其衍生物如脱水穿心莲内酯、14-脱羟11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐(穿琥宁)、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)、穿心莲内酯磺酸盐(喜炎平)、穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物(莲必治)等能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；具有消炎抗菌、灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用，临床上广泛用于治疗小儿肺炎，上呼吸道感染等疾病(1、刘新建，王一飞，李贵生。穿心莲内酯及其衍生物的药理研究进展[J]。中药材，2003，26(2)：135-138。2、戴桂馥，王俊峰，何帅伟，等。穿心莲内酯及其衍生物的药理活性研究进展[J]。中成药，2006，28(7)：1032-1035。)[0003]穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯及14-脱羟11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的结构如下所示：[0004][0005]但是，穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯水溶性差，临床应用中会出现过敏，发热、血小板减少等副作用(3、王锡品，李和柏。穿琥宁注射液的不良反应现代医药卫生2007，23(1)：95-96。)；其衍生物的制剂与部分药物存在配伍禁忌(4、蒋建伟。注射用炎琥宁与常用输液及药物的配伍稳定性与禁忌。现代医药卫生，2006，22(10)：1565。)。发明内容[0006]本发明的目的是提供式Ia及Ib所代表的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸3CN103012336A说明书2/17页酯的衍生物：[0007][0008]式Ia及Ib中，R1、R2、R3为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、-L-缬氨酰或L-异亮氨酰等氨基酸的残基；在Ia中，R1、R2、R3不能同时为H，在Ib中，R2、R3不能同时为H。[0009]本发明还提供式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物的非毒性药学上可接受的盐。[0010]本发明还提供含有式Ia及Ib所示的穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的