脱水穿心莲内酯的新用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103494803103494803A(43)申请公布日2014.01.08(21)申请号201310497255.9(22)申请日2013.10.18(71)申请人李丽华地址121000辽宁省锦州市凌河区松坡路3段40号辽宁医学院科学实验中心(72)发明人李丽华翁志勇胡杰华(74)专利代理机构天津市三利专利商标代理有限公司12107代理人李蕊(51)Int.Cl.A61K31/365(2006.01)A61P35/00(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书19页说明书19页附图6页附图6页(54)发明名称脱水穿心莲内酯的新用途(57)摘要本发明提供了脱水穿心莲内酯在制备用于抑制与ANO1离子通道蛋白活性相关的肿瘤细胞所引发的疾病的药物中的用途，所述脱水穿心莲内酯可以选择性抑制肿瘤细胞上的ANO1离子通道蛋白活性，从而阻断肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭，将其应用于制备肿瘤抑制药物，必将为肿瘤治疗提供新的思路。CN103494803ACN103498ACN103494803A权利要求书1/1页1.脱水穿心莲内酯在制备用于抑制与ANO1离子通道蛋白活性相关的肿瘤细胞所引发的疾病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯在制备大肠癌抑制药物中的用途。3.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯在制备结肠癌抑制药物中的用途。4.实现权利要求1-3之一所述用途的药物组合物，其特征在于：包含治疗有效量的脱水穿心莲内酯和任选的药学可接受的赋形剂。2CN103494803A说明书1/19页脱水穿心莲内酯的新用途技术领域[0001]本发明涉及一种天然小分子化合物的新用途，尤其是脱水穿心莲内酯的新用途。背景技术[0002]大肠癌(Colorectalcancer)是严重威胁人类生存的消化系统恶性肿瘤之一。近年来，由于我国人民生活方式、饮食结构、环境等因素的改变，大肠癌的发病率及死亡率呈逐年上升趋势，在恶性肿瘤发病率中排第四位，在发达国家发病率居恶性肿瘤第二位。在临床上,大肠癌侵袭和/或转移的发生是导致患者死亡的重要原因,根据WHO的统计,被诊断为大肠癌早期阶段的患者其五年生存率为百分之九十,但目前因缺乏有效的早期诊断标准及抗肿瘤、抗转移的治疗靶点,导致早期检出率低,确诊时60%的病例己属中晚期,肿瘤已经发生了局部或远处转移,失去了最佳的治疗时机，此时手术的根治性差,生存率低,术后五年生存率不足30%，因此确定肿瘤的转移潜能及其相关因素对判断预后、指导治疗、提高生活质量具有十分重要的意义。明确肿瘤转移相关基因及蛋白质的作用，筛选和鉴定肿瘤生物学标志物是肿瘤研究的最前沿领域和热点。[0003]随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,越来越多的基因被发现参与了大肠癌的发生过程,目前己明确的主要有p53、pl6、β-catenin、TGF-β等。[0004]钙激活氯离子通道（TMEM16A/ANO1）位于人11号染色体长臂1区3带（11q13）的CCND1-EMS1基因座内,编码与C12orf3、C11orf25及FLJ34272基因产物同源的8个跨膜蛋白。参与了诸如嗅觉、味觉与视觉的产生与传导过程，并对心肌兴奋性、平滑肌收缩、腺体和上皮分泌及受精过程具有重要生理作用。随着氯离子通道研究的深入，发现ANO1表达与许多疾病相关，如高血压，哮喘，腹泻，肺囊性纤维化疾病等。由于离子通道参与细胞的增殖、迁移和凋亡中的作用得到了公认。研究发现，氯离子通道不仅在细胞迁移过程中发挥了重要作用，而且还参与细胞形态变化过程，并与细胞的侵袭也密切相关。由于ANO1位于11号染色体长臂1区3带，而该区聚集有很多肿瘤相关基因，所以ANO1早就引起肿瘤学家的关注。KatohM等通过基因扩增的方法，发现ANO1基因在食管癌、膀胱癌、乳腺癌组织中的存在；RobertB.West等通过基因矩阵扫描胃肠间质瘤的基因谱，发现基因ANO1的存在而且具有特异性表达。并因此将其命名为DOG1意为转运阴离子通道1，在头颈部鳞癌中，ANO1的mRNA表达水平比正常组织高17倍左右。[0005]ANO1在被发现是钙激活氯离子通道前有很多个名称，胃肠道肿瘤间质蛋白1（DOG1）；口腔肿瘤过表达2（ORAOV2）；肿瘤扩增和过表达序列2（TAOS2）。从名称上看，ANO1过表达于某些特定的肿瘤细胞上并与肿瘤相关联。目前ANO1已经是诊断胃肠间质瘤（ICC）和胰腺癌的最敏感指标-生物标记。其家族的另两个成员TMEM16G和TMEM16G被认为与前列腺癌和乳腺癌相关。在某些特定肿瘤的高表达，提示钙激活氯离子通道与肿瘤的发生、凋亡、细胞增殖和迁移相关。因此ANO1成为治疗肿瘤的潜在药物靶点。[0006]