【精选】药物合成反应》第3章酰化反应.ppt

ChapterThird概述常用的酰化试剂酰化机理：加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的不仅有利于亲核试剂的进攻而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强越不容易离去CI-是很弱的碱-OCOR的碱性较强些OH-、OR-是相当强的碱NH2-是更强的碱。∴RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大则亲核试剂对羰基的进攻有位阻不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物）H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团从而加速反应进行。例：第一节氧原子的酰化反应1)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸氯化氢气体磺酸等(2)Lewis酸催化法:(AlCl3SnCl4FeCl3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法例(4)DCC二环己基碳二亚胺14例：（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成2)羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：例：例：局麻药丁卡因例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯24(3)羧酸三硝基苯酯(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子3）酸酐为酰化剂①H+催化②Lewis酸催化③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶Et3N混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）例②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐其它例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)396)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法制备方法：6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)42例第二节氮原子上的酰化反应1.羧酸为酰化剂2.羧酸酯为酰化剂例例如用环状酸酐酰化时在低温下常生成单酰化产物高温加热则可得双酰化亚胺二、芳胺N-酰化第三节碳原子上的酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯59(2）被酰化物的影响（电效应立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护因为其可使催化剂失去活性变为再反应④导入一个酰基后使芳环钝化一般不再进行傅-克反应⑤芳杂环（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响CCl4CS2。惰性溶剂最好选用.在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排用直链的酰化剂总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的影响因素：要求电子云密度高即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与Gattermann-Koch反应不同的是可用于酚或酚醚也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛收率一般较好。机理影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例5.Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应叫做Reimer-Tiemann反应。例脂肪族碳1.活性亚甲基化合物的C-酰化2.酮及羧酸衍生物的α-C酰化（1）a.Claisen反应影响因素：i）ii)iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合产物复杂只有