正变构调节剂(PAM).pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号(10)授权公告号CNCN102596909102596909B(45)授权公告日2014.09.03(21)申请号201080048857.0(51)Int.Cl.(22)申请日2010.10.25C07D213/74(2006.01)C07D239/34(2006.01)(30)优先权数据C07D239/42(2006.01)09174136.32009.10.27EPC07D401/06(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07D405/12(2006.01)2012.04.27C07D413/06(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据C07D493/08(2006.01)PCT/EP2010/0660162010.10.25A61K31/44(2006.01)A61K31/4427(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61K31/505(2006.01)WO2011/051201EN2011.05.05A61K31/506(2006.01)(73)专利权人霍夫曼-拉罗奇有限公司(56)对比文件地址瑞士巴塞尔WO2008151184A1,2008.12.11,第60-71(72)发明人卢克·格林沃尔夫冈·古帕页.乔治·耶施克西内斯·若利顿WO2009098208A1,2009.08.13,第13-15洛塔尔·林德曼安东尼奥·里奇页.丹尼尔·吕厄海因茨·施塔德勒WO2006005608A1,2006.01.19,第埃里克·维埃拉28-29行.WO02068409A1,2002.09.06,实施(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021例159.代理人王旭贺卫国审查员刘健颖权利要求书9页权利要求书9页说明书35页说明书35页(54)发明名称正变构调节剂(PAM)(57)摘要或认知疾病。本发明涉及式(I)的苯基乙炔基衍生物，其中R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、低级烷基、＝O、低级烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的低级烷基；X是N、CF或CH；L是333443-NR-、-NHC(R)2-、-O-、-OC(R)2-、-CRR’-；R是氢或低级烷基；R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；cyc是环烷基或杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；n是1，2或3；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异CN102596909BCN102596B构体和/或立体异构体。现已经惊奇地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。它们可用于治疗精神分裂症CN102596909B权利要求书1/9页1.式I的苯基乙炔基衍生物，其中1R是氢、卤素、C1-4-烷基或被卤素取代的C1-4-烷基；2R是氢、C1-4-烷基、＝O、C1-4-烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的C1-4-烷基；X是N、CF或CH；3344’L是-NR-、-O-、-OC(R)2-、-CRR-；3R是氢或C1-4-烷基；44’R/R彼此独立地是氢或C1-4-烷基；cyc是C3-7-环烷基或选自四氢吡喃-2，3或4-基，氧杂环丁烷-3-基，唑烷基，吡咯烷基，1，3-嗪烷基，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基的杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；n是1、2或3；或它们的药用酸加成盐。2.根据权利要求1的式IA化合物，其中1R是氢、卤素、C1-4-烷基或被卤素取代的C1-4-烷基；2R是氢、C1-4-烷基、＝O、C1-4-烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的C1-4-烷基；X是N、CF或CH；3R是氢或C1-4-烷基；cyc是C3-7-环烷基或选自四氢吡喃-2，3或4-基，氧杂环丁烷-3-基，唑烷基，吡咯烷基，1，3-嗪烷基，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基的杂环烷基，或是选自7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基或二环[2.2.1]庚-1-基的非芳族双环；n是1、2或3；或它们的药用酸加成盐。3.根据权利要求1的式IA-1化合物，2CN102596909B权利要求书2/9页其中1R是氢、卤素、C1-4-烷基或被卤素取代的C1-4-烷基；2R是氢、C1-4-烷基、＝O、C1-4-烷氧基、苯基、羟基或被羟基取代的C1-4-烷基；3R是氢或C1-4-烷基；cyc是C3-7-环烷基或选自四氢吡喃-2，3或4-基，氧杂环丁烷-3-基，唑烷基，吡咯烷基，1，3-嗪烷基，四氢嘧啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或