一类双子型阳离子类脂的制备及其在药物或基因转运中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103613516103613516A(43)申请公布日2014.03.05(21)申请号201310604241.2(22)申请日2013.11.22(71)申请人大连民族学院地址116600辽宁省大连市金州新区辽河西路18号(72)发明人张树彪支德福赵轶男崔韶晖陈会英(74)专利代理机构大连东方专利代理有限责任公司21212代理人贾汉生李馨(51)Int.Cl.C07C271/20(2006.01)C07C269/06(2006.01)A61K47/48(2006.01)A61K48/00(2006.01)权权利要求书2页利要求书2页说明书15页说明书15页附图4页附图4页(54)发明名称一类双子型阳离子类脂的制备及其在药物或基因转运中的应用(57)摘要本发明提供了一种双子型阳离子类脂及其制备方法。该阳离子类脂应用于转运药物或基因的载体的制备。本发明运用化学合成的方法制备了双子型阳离子类脂化合物，合成方法简单，产物收率较高。本发明的双子型阳离子类脂化合物与类脂助剂混合，可制备包括悬浮液，乳浊液，微胶粒和脂质体等组合物。这些组合物具有低毒、细胞相容性好、转染效率高、使用方便等优点，是一种新型的高效的基因载体和转运试剂。CN103613516ACN10365ACN103613516A权利要求书1/2页1.一类双子型阳离子类脂化合物，具有通式I的结构：其中：----------X选自F、Cl、Br、I、H2PO4、HCO3、NO3、HSO3、CH3COO、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、半乳糖酸根、半乳糖醛酸根、丙酸根和甲磺酸根；R1选自C1-20烷基、十八烯基和胆固醇基；R2选自C1-6烷基、C1-6羟烷基、葡萄糖基、半乳糖基、甘露糖基和叶酸酯基。2.根据权利要求1所述的双子型阳离子类脂化合物，其特征在于，所述X-选自F-、Cl-、-----Br、I、NO3、HSO3、CH3COO、葡萄糖酸根、半乳糖酸根、半乳糖醛酸根、丙酸根和甲磺酸根。3.根据权利要求1所述的双子型阳离子类脂化合物，其特征在于，所述R1选自C12-18烷基、十八烯基和胆固醇基。4.根据权利要求1所述的双子型阳离子类脂化合物，其特征在于，所述R2选自C1-3烷基、C1-3羟烷基、半乳糖基、甘露糖基和叶酸酯基。5.如权利要求1～4的任一项所述的双子型阳离子类脂化合物的制备方法，包括如下步骤：（1）羰基二咪唑和式ⅰ的化合物按照摩尔比8:1～1:8反应，制备式ⅱ化合物：反应温度为10～100℃,反应时间为1～10h,反应溶剂为甲苯、苯、氯仿或二氯甲烷；（2）式ⅱ化合物和二乙烯三胺按照摩尔比16:1～1:16反应，制备式ⅲ化合物：反应温度为10～100℃,反应时间为1～10h,反应溶剂为甲苯、苯、氯仿或二氯甲烷；2CN103613516A权利要求书2/2页（3）式ⅲ化合物与式ⅳ的化合物按照摩尔比1:1～80反应，制备式Ⅰ的化合物：反应温度为50～100℃,反应时间为10～48h,反应溶剂为乙醚、石油醚或二氯甲烷。6.一种阳离子类脂组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1～4的任一项所述的双子型阳离子类脂化合物和类脂助剂；所述类脂助剂选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘髓磷脂、脑磷脂、心肌磷脂、磷脂酸、糖脂、磷酸三十二烷酯、二油酰磷脂酰氯、二棕榈酰磷脂酰氯、棕榈酰油酰磷脂酰氯、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺和二油酰磷脂酰乙醇胺4-（N-马来酰亚胺基-甲基）环己烷-1-羧酸酯、硬脂酰胺、十六烷胺、十四烷胺、十二烷胺、乙酰十六酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸十六烷酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、三乙醇胺-十二烷基硫酸盐、烷基-芳基硫酸酯聚乙氧化的脂肪酸酰胺、二十八烷基二甲基溴化铵、麦角甾醇B1，B2和B3、麦角甾醇、胆固醇、雄甾醇、胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、壳聚糖、蔗糖酯中的一种或两种以上的混合物。7.根据权利要求6所述的阳离子类脂组合物，其特征在于，所述组合物为悬浮液，乳浊液，微胶粒或脂质体。8.根据权利要求6所述的阳离子类脂组合物，其特征在于，所述的双子型阳离子类脂化合物与类脂助剂的质量比为10:1～1:10。9.如权利要求6所述的阳离子类脂组合物向细胞内传递药物或/和遗传物质中的应用，其中所述药物为阿霉素、阿巴瑞克、5-氟尿嘧啶、干扰素、丝裂霉素、多肽中的一种或两种以上的混合物;所述遗传物质为多核苷酸、DNA、RNA、MicroRNA、siRNA中的一种或两种以上的混合物。10.一种阳离子类脂复合物，其特征在于，所述复合物包括药物或/和遗传物质和权利要求1～4的任一