RGD肽型阳离子类脂化合物及其制备方法及其在药物、基因转运中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105646649A(43)申请公布日2016.06.08(21)申请号201511014840.4A61K47/48(2006.01)(2006.01)(22)申请日2015.12.31A61K31/713(71)申请人大连民族大学地址116600辽宁省大连市经济技术开发区辽河西路18号(72)发明人张树彪付双田甜张琳徐宇虹张峻峰(74)专利代理机构大连非凡专利事务所21220代理人曲宝威(51)Int.Cl.C07K5/09(2006.01)C07K1/06(2006.01)C07K1/04(2006.01)C12N15/88(2006.01)A61K48/00(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图2页(54)发明名称RGD肽型阳离子类脂化合物及其制备方法及其在药物、基因转运中的应用(57)摘要一种RGD肽型阳离子类脂化合物及制备方法，化合物结构通式如下：--------其中：X为F、Cl、Br、I、H2PO4、HCO3、NO3、HSO3、-CH3COO、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、半乳糖酸根、半乳糖醛酸根、丙酸根、甲磺酸根中的一种；R1为C1-20烷基、十八烯基、胆固醇基中的一种。本发明还包括该化合物与类脂助剂混合相互作用构成的组合物及该组合物与药物或遗传物质复合而成的复合物。本发明的物质具有降低细胞毒性、转染效率高、满足运载药物包括遗传物质以及相关物质等需要的高效低毒的特性。CN105646649ACN105646649A权利要求书1/2页1.一种RGD肽型阳离子类脂化合物，其特征在于：结构通式如下：---------其中：X为F、Cl、Br、I、H2PO4、HCO3、NO3、HSO3、CH3COO、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、半乳糖酸根、半乳糖醛酸根、丙酸根、甲磺酸根中的一种；R1为C1-20烷基、十八烯基、胆固醇基中的一种。2.一种根据权利要求1所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：⑴、使用多肽固相合成仪器，将Fmoc-Asp-Wang树脂、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg-OH按照摩尔比为1︰1︰1~1︰4︰4的比例反应，制备式i的化合物，i化合物的结构式如下：反应温度为10~40℃，反应溶剂为DMF；⑵、在碱性条件下将3-氨基-1,2-丙二醇和Fmoc-OSu按照摩尔比为1︰1~1︰20的比例反应，制备化合物a，化合物a的结构式如下：a反应温度为10~100℃，反应时间为1~48h，3-氨基-1,2-丙二醇的反应溶剂为水，Fmoc-OSu的反应溶剂为丙酮；⑶、将⑵步骤制备的化合物a和羰基二咪唑按照摩尔比为1︰1~1︰10的比例反应，制备化合物b，化合物b的结构式如下：2CN105646649A权利要求书2/2页b反应温度为10~100℃，反应时间为1~12h，反应溶剂为甲苯或DMF；⑷、将⑶制备的化合物b和ii的化合物按照摩尔比为1︰1~1︰10的比例反应，制备iii的化合物，其中ii的化合物和iii的化合物结构式如下：⑸、将⑴步骤制备的i的化合物和⑷步骤制备的iii的化合物按照摩尔比为1︰1~1︰30的比例反应，制备式RGD肽型阳离子类脂化合物，其中反应温度为10~100℃，反应时间为1~48h，反应溶剂为DMF或甲苯或苯。3.一种如权利要求1所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的组合物，其特征在于：所述组合物由RGD肽型阳离子类脂化合物和一种或两种以上等量的类脂助剂混合相互作用构成，所述的类脂助剂选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘髓磷脂、脑磷脂、心肌磷脂、磷脂酸、糖脂、磷脂三十二烷酯、二油酰磷脂酰氯、二棕榈酰磷脂酰氯、棕榈酰油酰磷脂酰氯、二油酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺和二油酰磷脂酰乙醇胺4-（N-马来酰亚胺-甲基）环己烷-1-羧酸酯、硬脂酰胺、十六烷胺、十四烷胺、十二烷胺、乙酰十六酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸十六烷酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、三乙醇胺-十二烷基硫酸酯、烷基-芳基硫酸酯聚乙氧基化的脂肪酸酰胺、二十八烷基二甲基溴化铵、麦角甾醇、胆固醇、雄甾醇、胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、壳聚糖、蔗糖酯；所述的RGD肽型阳离子类脂化合物和类脂助剂的质量比为20︰1~1︰10。4.根据权利要求3所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的组合物，其特征在于：所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的组合物为悬浮液、乳浊液、微胶粒或脂质体。5.一种根据权利要求3所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的组合物作为药物或遗传物质载体的应用。6.一种根据权利要求3所述的RGD肽型阳离子类脂化合物的组合物的复合物，