双官能膦酸酯螯合剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103687864103687864A(43)申请公布日2014.03.26(21)申请号201280036024.1(74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专(22)申请日2012.06.18利商标事务所11038代理人张力更(30)优先权数据11/553372011.06.17FR(51)Int.Cl.11/592102011.10.12FRC07F9/38(2006.01)A61K31/675(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K51/04(2006.01)2014.01.21(86)PCT国际申请的申请数据PCT/FR2012/0513602012.06.18(87)PCT国际申请的公布数据WO2012/172271FR2012.12.20(71)申请人国家科研中心地址法国巴黎申请人斯特拉斯堡大学(72)发明人L·查尔波尼尔C·克里斯蒂纳A·宽特K·尼西米诺诺权权利要求书8页利要求书8页说明书48页说明书48页附图33页附图33页(54)发明名称双官能膦酸酯螯合剂(57)摘要本发明涉及下式(I)的化合物：其中A表示氮原子或包含3-6个碳原子的环或包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，W表示接枝官能团，并且X和Y表示螯合官能团。CN103687864ACN1036874ACN103687864A权利要求书1/8页1.下式(I)的化合物及其盐：其中A表示-氮原子，-或者包含3-6个碳原子的环，或者包含5-10个成员的芳族核，所述环和所述核任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，W表示-溴原子或碘原子，-或者E-G-Q基团，其中*E选自氧原子，-C≡C-基团，(CH2)m基团，其中m是0-5的整数，以及–CONH-基团，*G选自i)–(CH2)o，其中o是0-5的整数，ii)–(CH2)n-NH-，其中n是0-5的整数，iii)-(CH2)p-CO-NH–(CH2)q-NH-，其中p和q是0-5的整数，以及iv)r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，并且X和Y彼此独立地表示，-氢原子，-或者下式基团：2CN103687864A权利要求书2/8页其中u是等于0或1的整数，v和w相同或不同，是1或2的整数，R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，并且J是–CH2，或者是包含5-10个成员并且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核，-或者下式基团其中r1、s1和t1彼此独立地各自是1-2的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者选自酯和酰胺的可水解基团，条件是X、W和Y不同时为H。2.根据权利要求1的化合物，其中：X和Y，或者X、W和Y，不同时为H，并且排除下式的化合物：其中R'表示H或者Et。3.根据权利要求2的化合物，其中A表示包含5-10个成员且任选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳族核。4.根据权利要求3的化合物，其中A表示吡啶。5.根据权利要求4的化合物，其特征在于X和Y在该吡啶的氮的邻位，且W在该吡啶的氮的对位。6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其特征在于W选自：3CN103687864A权利要求书3/8页*Br*-O-(CH2)3NHBoc,7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于X和Y各自表示下式的基团：4CN103687864A权利要求书4/8页8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中J表示吡唑-1-基或者吡啶-2-基基团。9.根据权利要求4的化合物，其特征在于X和W在该吡啶的氮的邻位，且Y在该吡啶的氮的对位。10.根据权利要求9的化合物，其中W表示E-G-Q基团，其中:*E表示(CH2)m基团，m是0-5的整数*G表示i)r、s和t彼此独立地各自是0-5的整数，并且R2和R3彼此独立地各自表示氢原子，(C1-C4)烷基基团或者可水解基团，*Q表示氢原子，或者胺保护基团，或者能够与伯胺和仲胺、醇和硫醇形成共价键的官能团，X表示：并且Y表示H。5CN103687864A权利要求书5/8页11.制备根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包括膦酸酯的选择性去保护步骤，所述步骤包括在溶剂如二氯甲烷或氯仿中在卢剔啶的存在下使带有活化官能团和至少一个膦酸酯官能团的式(I)化合物与三甲基甲硅烷基溴接触，之后利用醇尤其是甲醇对甲硅烷基化的酯去保护。12.