一种氢氯噻嗪的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108658896A(43)申请公布日2018.10.16(21)申请号201810635373.4(22)申请日2018.06.20(71)申请人常州制药厂有限公司地址213000江苏省常州市天宁区劳动东路518号(72)发明人朱怡君巫美金孙忠华吴路新(74)专利代理机构北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙)11371代理人赵丽娜(51)Int.Cl.C07D285/28(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种氢氯噻嗪的合成方法(57)摘要本发明涉及一种氢氯噻嗪的合成方法。一种氢氯噻嗪的合成方法，包括以下步骤：以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此相比现有合成方法更加安全环保，并且本发明在收率和纯度方面都有所提高。CN108658896ACN108658896A权利要求书1/1页1.一种氢氯噻嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机酸为羧酸，优选脂肪酸和卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选C1～C3的脂肪酸和C1～C3的卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种混合。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合。-4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢化试剂以BH4计，其与氯噻嗪的摩尔比为1～3:1，优选2～3:1。-5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢化试剂以BH4计，所述有机酸以H+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:1～3，优选1:2～3。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-10～25℃，优选0～15℃。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶：用有机溶剂和水的混合液重结晶。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1。10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，丙酮和水的体积比为2～4:1；优选地，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。2CN108658896A说明书1/6页一种氢氯噻嗪的合成方法技术领域[0001]本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氢氯噻嗪的合成方法。背景技术[0002]氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名称6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，是利尿药、抗高血压药，主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿。氢氯噻嗪可与其他降压药(如沙坦类、普利类)联合应用，主要用于治疗原发性高血压，具有广泛的市场前景和临床价值。[0003]其结构式如下所示：[0004][0005]目前已报道不少氢氯噻嗪的制备方法，例如下文所述。[0006]Shriprakash等在专利IN2008MU01149中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和多聚甲醛在液碱条件下反应缩合，再用硫酸调节pH析晶。[0007]KeshavD等在专利WO2009150497中同样以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛高温缩合，后续使用氨水/NaOHaq/盐酸溶液进行精制。[0008]曹俊华在专利ZLCN103396381中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛水溶液高温缩合，调节pH析出产品，但是反应时间需50h。[0009]上述几种方法主要存在以下问题：[0010]和甲醛环合之后产品中会有双氢二聚物杂质和甲醛残留，较难除净，难以达到现有药品ICH质量要求；而且精制所需废水较多，形成高盐废水，污染环境。[0011]因此，找到一种更环保的合成方法是目前本领域急需解决的技术问题。[0012]有鉴于此，特提出本发明。发明内容[0013]本发明的目的在于提供一种氢氯噻嗪的合成方法，该合成方法以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此相比现有合成方法更加安全环保。[0014]为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：[0015]一种氢氯噻嗪的合成方法，包括以下步骤：[0016]以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。[0017]相比现有合成方法，