一种吉非替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108727284A(43)申请公布日2018.11.02(21)申请号201710244546.5(22)申请日2017.04.14(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民董怀民余军厚(51)Int.Cl.C07D239/94(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种吉非替尼的制备方法(57)摘要本发明公开了一种吉非替尼的制备方法,其特征是改进了合成喹啉母环的环化步骤，环合过程反应收率较高，得到的化合物2，即7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉)丙氧基]-4-喹唑啉胺的重氮盐化后经过卤代反应得到化合物3，再与3-氯-4-氟苯胺反应得吉非替尼，路线中的反应多为经典反应，收率好，纯度高，副反应少。本发明缩短了合成路线，避免使用氯化亚砜或三氯氧磷等强污染的氯化剂，而本发明应用的试剂比较易得，试剂价格低，卤化试剂比较环保，适合工业化生产。CN108727284ACN108727284A权利要求书1/2页1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：步骤1)氮气保护下，化合物1与环化试剂加热反应，反应结束后，降至室温，后处理，得化合物2；步骤2)将化合物2溶解一定浓度的混合酸水溶液中，降温至-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，生成重氮盐，再进行卤化反应，卤化反应结束；处理反应液得化合物3；步骤3)将化合物3溶于反应溶剂中，加入3-氯-4-氟苯胺，回流反应，反应结束，降温析晶，抽滤，滤饼干燥，得吉非替尼；反应路线如下：X＝Cl，Br，I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的环化试剂为甲酰胺、醋酸甲脒中的一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的环化试剂为甲酰胺；其反应溶剂为甲酰胺；化合物1与甲酰胺的用量质量比为1:8～15，优选1:10；在后处理时，需向反应液加适量水，加水量与甲酰胺的质量比0.3～0.5:1；环化反应温度为100～120℃；反应时间为6～10h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应环化试剂为醋酸甲脒，其反应溶剂为乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇中的一种，优选乙二醇甲醚；化合物1与醋酸甲醚的用量摩尔比1:6～8；化合物1与反应溶剂的质量体积比为：1:8～10，g/ml；反应温度为120℃；反应时间为8～10h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中滴加完亚硝酸钠控温-5～5℃，反应时间为2～5h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中重氮化反应所用的混合酸为氢溴酸，硫酸，盐酸中的一种与乙酸以体积比例1:1～2相混合的酸液，生成的氢溴酸，硫酸，盐酸的重氮盐进行卤代所对应的卤代体系分别为溴化亚铜-溴化钠溶液，碘化钾，氯化亚铜-浓盐酸溶液，所述氢溴酸，硫酸，盐酸的浓度为质量分数10％；混酸优选比例为1:1；优选硫酸与乙酸混合液。2CN108727284A权利要求书2/2页7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述重氮化反应过程中，化合物2分别与氢溴酸、硫酸、盐酸的摩尔比均为：1:3～5；化合物2与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中化合物2与溴化亚铜、溴化钠用量摩尔比为1:1～1.2：1.2～1.5；化合物2与氯化亚铜、盐酸的用量摩尔比为1:1～1.2：1.2～1.5；化合物2与碘化钾的用量摩尔比为1:3.4～4；卤化反应温度为20～40℃；卤化反应时间为2～3小时。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯中的一种，优选异丙醇；反应时间为1～2h。10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的化合物3与反应溶剂用量的质量体积比为：1:10～12，g/ml；化合物3与3-氯-4-氟苯胺用量的摩尔比为：1：1.1～1.3。3CN108727284A说明书1/8页一种吉非替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种吉非替尼的制备方法。背景技术[0002]本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子(EGFR)抑制剂吉非替尼的合成，结构上如下：[0003][0004]吉非替尼，商品名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。由阿斯利康制药有限公司研制，于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗局部晚期或转移性非