6-羟基-1-萘甲酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108863775A(43)申请公布日2018.11.23(21)申请号201810425189.7(22)申请日2018.05.07(71)申请人常州佳德医药科技有限公司地址213000江苏省常州市天宁区郑陆镇三皇庙村委胡庄头302号(72)发明人蒋澄宇吕列超赵金亮(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人高桂珍(51)Int.Cl.C07C65/11(2006.01)C07C51/367(2006.01)C07C51/347(2006.01)C07C65/24(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称6-羟基-1-萘甲酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法以糠酸和苯甲醚为起始原料，在路易斯酸催化作用下进行反应制备6-甲氧基-1-萘甲酸；不经分离，用路易斯酸进行消除脱去甲基，可以高收率地制备高纯度的6-羟基-1-萘甲酸，其纯度高达98.0％。本发明具有原料来源广泛、工艺过程简便、对设备腐蚀性小、经中试试验易于工业化生产的优点。CN108863775ACN108863775A权利要求书1/1页1.6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，采用“一锅煮”法并分段温度保温，以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸的催化下发生反应；中间产物不经分离，直接再次采用路易斯酸发生脱甲基反应，制得6-羟基-1-萘甲酸；步骤如下：(1)在惰性溶剂中，糠酸与苯甲醚在路易斯酸的催化下生成中间产物6-甲氧基-1-萘甲酸；反应结束，减压蒸馏蒸出溶剂；(2)在非质子性极性溶剂中，上述6-甲氧基-1-萘甲酸在路易斯酸的催化下，进行脱甲基反应，制得粗品；经常规重结晶，制成高纯度的6-羟基-1-萘甲酸。2.如权利要求1所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸:糠酸的比例(摩尔比)为1.0～5.0:1；惰性溶剂为氯苯、苯、正己烷、环己烷或石油醚；惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0～10.0:1。3.如权利要求2所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述苯甲醚：糠酸的比例(摩尔比)为1.2:1；路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为2.35:1；惰性溶剂为氯苯，惰性溶剂：糠酸的比例(体积比)为5.0:1。4.如权利要求1所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，路易斯酸为无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸或无水三氯化铁；路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.0～3.0:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈；非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为1.0-5.0:1。5.如权利要求4所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：糠酸的比例(摩尔比)为1.35:1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：糠酸的比例(体积比)为3.0:1。6.如权利要求1-5任意之一所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述分段温度保温的方式：步骤(1)中的Diels-Alder反应在50～80℃保温20-24小时，步骤(2)中的脱甲基反应在120～140℃保温6小时。7.如权利要求6所述的6-羟基-1-萘甲酸的制备方法，其特征在于，所述Diels-Alder反应在70～80℃保温24小时，脱甲基反应在130～140℃保温6小时。2CN108863775A说明书1/5页6-羟基-1-萘甲酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种6-羟基-1-萘甲酸的制备方法。背景技术[0002]6-羟基-1-萘甲酸被广泛用作有机合成中间体，其是医药及染料生产的重要原料。近年来，酪氨酸激酶靶向药物(包括单抗和小分子化合物)在血液恶性肿瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症中开发应用活跃。德立替尼为靶向VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、PDGFRβ、c-Kit、c-Src的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同类药物已成功应用于临床抗肿瘤治疗。在非临床研究中，德立替尼具有良好的药效、安全性、药代特征，而6-羟基-1-萘甲酸为一类新药德立替尼的关键原料。[0003]早期文献报道：6-羟基-1-萘甲酸的制备方法是以糠酸和苯甲醚为起始原料，经Diels-Alder反应、成环、脱甲基等反应得到6