一种螺甲螨酯及其中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109020936A(43)申请公布日2018.12.18(21)申请号201810948087.3(22)申请日2018.08.20(71)申请人山东康乔生物科技有限公司地址266500山东省滨州市博兴县吕艺镇工业园(72)发明人彭佃钦刘瑞宾盛国柱项效忠(74)专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司37205代理人于晓晓(51)Int.Cl.C07D307/94(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种螺甲螨酯及其中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种螺甲螨酯及其中间体的制备方法，所述的螺甲螨酯中间体为3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇，制备方法包括以下步骤：将羟基环戊甲酸乙酯，2,4,6-三甲基苯乙酸在脱水剂作用下，进行酯化，进而发生环化反应，生成3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇。该工艺反应时间短，反应温度低，能明显挺高收率。CN109020936ACN109020936A权利要求书1/1页1.一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，所述的螺甲螨酯中间体为3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇，制备方法包括以下步骤：将羟基环戊甲酸乙酯，2,4,6-三甲基苯乙酸在脱水剂作用下，进行酯化，进而发生环化反应，生成3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇。2.根据权利要求1所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，将羟基环戊甲酸乙酯，2,4,6-三甲基苯乙酸溶于溶剂中，在室温下，加入脱水剂，加入完毕，继续在室温下搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液，分出有机层，然后加入碱，加热回流；同时蒸出生成的副产物乙醇，反应完毕，冷却至室温，反应物用浓盐酸中和至pH=5-6，然后水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得固体用用乙醇重结晶，得白色固体，收率80-90%。3.根据权利要求2所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，羟基环戊甲酸乙酯，2,4,6-三甲基苯乙酸，脱水剂和碱的摩尔配比为1:1~1.5：2～4：1~1.5；所用脱水剂为三氯氧磷或三氯化磷；所用碱为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠或氢氧化钾；所用溶剂为甲苯，二甲苯，氯苯，N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求2所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，加热回流温度为20-150℃，反应时间为1-10h。5.根据权利要求1所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，羟基环戊甲酸乙酯的制备方法为：将环戊氰醇化合物在溶剂中，通入氯化氢，水解生成羟基环戊甲酸乙酯。6.根据权利要求5所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，将环戊氰醇和溶剂低温冷浴冷却到–5~-15℃，通入氯化氢气体达到饱和状态，控温0℃下继续搅拌1-5h后升温至20~25℃，搅拌反应5-12h，反应结束后，蒸出溶剂，用水溶解残余物，室温下搅拌1.5~2h进行水解，甲苯萃取，甲苯层干燥后脱溶得到浅黄色液体羟基环戊甲酸乙酯。7.根据权利要求5所述的一种螺甲螨酯中间体的制备方法，其特征在于，环戊氰醇和氯化氢的摩尔配比为1:3.0～5，所用的溶剂为甲醇或乙醇。8.一种螺甲螨酯的制备方法，其特征在于，将权利要求1制备的螺甲螨酯中间体3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇与3,3-二甲基丁酰氯在缚酸剂的作用下生成螺螨酯。9.根据权利要求8所述的一种螺甲螨酯的制备方法，其特征在于，缚酸剂为三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠。10.根据权利要求8所述的一种螺甲螨酯的制备方法，其特征在于，3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-醇溶于甲苯中，加入3,3-二甲基丁酰氯，在0-10℃，滴加三乙胺，有白色固体析出，滴加完毕，升温至10-60℃，继续搅拌1-5h；反应完毕，冷却，过滤，除去生成的三乙胺盐酸盐，用碳酸钠饱和溶液洗涤；然后用水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物用乙醇重结晶得得白色粉状固体螺甲螨酯，熔点：97-98℃,收率85-90%。2CN109020936A说明书1/3页一种螺甲螨酯及其中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种螺甲螨酯及其中间体的制备方法。背景技术[0002]螺甲螨酯(Spiromesifen)化学名称为：3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯，Butanoicacid,3,3-dimethyl-,2-oxo-3-(2,4,6-tri