一种盐酸多奈哌齐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109354580A(43)申请公布日2019.02.19(21)申请号201811389075.8(22)申请日2018.11.21(71)申请人山东罗欣药业集团股份有限公司地址276017山东省临沂市高新技术产业开发区罗七路申请人山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司山东裕欣药业有限公司(72)发明人高红军姜超张冬冬(51)Int.Cl.C07D211/32(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种盐酸多奈哌齐的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸多奈哌齐的制备方法。以2-氯甲基-4，5-二甲氧基苯甲醛和(1-甲氧基哌啶-4-基)乙醛为原料，经Wittig反应，分子内不对称氢酰化反应，取代，成盐得到盐酸多奈哌齐。本发明采用全新的原料，廉价易得，反应步骤较短，产品收率明显提高。采用贵金属催化的分子内不对称氢酰化反应，克服了现有技术中加氢过程的选择性问题，并且在后处理中实现了催化剂的回收。CN109354580ACN109354580A权利要求书1/1页1.一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将化合物I和化合物II溶解于非质子溶剂中，在碱的作用下发生Wittig反应得到化合物III；(2)化合物III在催化剂作用下发生分子内不对称氢酰化反应，反应结束后加入一种酸搅拌30min，然后加入一种碱的水溶液，得到化合物IV；(3)化合物IV在碱的作用下与氯苄反应并加入盐酸成盐得到盐酸多奈哌齐；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用碱为氢氧化钠，碳酸钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种。4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中将化合物II缓慢滴加到化合物I中，滴加时间控制在30～60min。5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中催化剂为含降冰片二烯(NBD)配体的Rh(dppe)ClO4，Rh(dppp)ClO4，Rh(dppb)ClO4中的一种。6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的酸为浓盐酸、甲酸、醋酸中的一种。7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。2CN109354580A说明书1/5页一种盐酸多奈哌齐的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。背景技术[0002]盐酸多奈哌齐是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。卫材制药涉及的合成路线为：[0003][0004]该路线总收率不足20％[0005]目前合成盐酸多奈哌齐的方法主要有以下几种：[0006]方法一：德国拜尔公司在专利EP0711756A1中公开了以下反应式：[0007][0008]上述工艺方法存在杂质多(粗品含5％)，收率低且不稳定，催化剂不易回收等缺点，给工业生产带来很多困难。[0009]CN1030752公开了一种以Boc保护的哌啶基甲醛与5，6-二甲基-1-茚酮为原料，经加氢、脱Boc保护，再与氯苄反应生成多奈哌齐的方法。此合成工艺的缺点在于在还原α，β-不饱和羰基缩合产物时存在碳碳双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和收率。3CN109354580A说明书2/5页[0010]方法二：US2004014321A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先经催化加氢得到氢化物，再与溴化苄反应得到多奈哌齐[0011][0012]其缺点是该工艺最后一步与溴化苄反应后的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应产生杂质，需精制才能除去，收率也仅为70-75％。[0013]EP0711756A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先与溴化苄反应在催化氢化得到多奈哌齐，该工艺苄基在还原过程中容易脱掉从而生成较多杂质，产品需多次精制才能合格，导致收率较低。[0014]CN101723878A直接以氢化物5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮为原料与取代磺酸苄酯缩合得到多奈哌齐，收率较高，纯度在97％左右，但氢化物的制备过程仍较复杂。[0015]此外，公告号为CN100436416C的专利公开了一种以1-Boc-4-哌啶甲醛与