一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110183374A(43)申请公布日2019.08.30(21)申请号201811651108.1(22)申请日2018.12.31(71)申请人山东诚汇双达药业有限公司地址253100山东省德州市平原经济开发区北二环路西首路北山东诚汇双达药业有限公司(72)发明人杨彦军郭桂生廖国志任真真李跃东王志刚(51)Int.Cl.C07D211/32(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。该方法包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。本方法反应中使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作，反应过程重现性好，得到的产品纯度高及收率高；而且溶剂可以回收套用降低原料成本，适合工业化大批量生产。CN110183374ACN110183374A权利要求书1/1页1.一种盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法,包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸质量百分比浓度为30-37%。3.根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸质量百分比浓度为34-36%。4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸和5，6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为0.4-1.2:1。5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的甲苯和5，6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为4-10:1。6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述过滤温度为5-20℃。7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂甲苯可以蒸馏后套用到下批次投料中，所述甲苯的蒸馏方法可以为常压蒸馏，蒸馏后的甲苯水分应小于1%。8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，详细步骤为：（1）2500g甲苯和5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g及浓度35%的盐酸250g，依次加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀；（2）缓慢加热至反应液开始回流分水；（3）分水完毕后，降温至15-20℃；（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；（5）湿品烘干得到532.8g，收率为94.64%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.82%；（6）母液中甲苯蒸馏后套用到下批次投料中。2CN110183374A说明书1/4页一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。背景技术[0002]盐酸多奈哌齐是美国FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病（AD）的药物，主要成分是5,6-二甲氧基-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)-甲基]-2,3-二氢-1H-茚酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体