甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109400582A(43)申请公布日2019.03.01(21)申请号201710706528.4(22)申请日2017.08.17(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人林青何雷余俊杜祖银(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C309/04(2006.01)A61K31/506(2006.01)A61P35/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途(57)摘要本发明公开甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途，具体涉及甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法，以及含有治疗有效量的该类化合物药物组合物和在治疗慢性髓性白血病中的应用。本发明制备的晶型具有稳定性良好、不引湿的特点，符合制药过程中所希望原料药具备的优良特性。同时制备工艺简单，收率高，适合工业化。CN109400582ACN109400582A权利要求书1/1页1.甲磺酸氟马替尼的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型α，其粉末X-射线衍射图谱在2θ角(±0.2°)为4.98，6.78，7.62，9.15，19.67，22.07，26.71具有特征峰。2.根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱在2θ角(±0.2°)为4.98，6.78，7.62，9.15，9.95，10.96，12.41，13.10，13.88，14.54，15.26，17.62，18.01，19.67，20.03，22.07，25.36，26.71具有特征峰。3.根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型，其粉末X-射线衍射图谱如图1所示。4.根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型，其特征在于，所述晶型为水合物，其TGA热失重分析图谱如图2所示。5.一种甲磺酸氟马替尼晶型α的制备方法，包括如下步骤：①将甲磺酸氟马替尼与良性溶剂混合，制成溶液；②向制备的溶液中加入反溶剂至体系浑浊；③继续搅拌得到甲磺酸氟马替尼晶型α。6.根据权利要求5所述的制备方法，良性溶剂为C1-C5的醇类溶剂，优选甲醇。7.根据权利要求5所述的制备方法，反溶剂为醚类溶剂，优选异丙醚或甲基叔丁基醚。8.根据权利要求5所述的制备方法，搅拌时间为10-15h，优选12h。9.一种甲磺酸氟马替尼晶型α的制备方法，包括如下步骤：①将甲磺酸氟马替尼与良性溶剂混合，制成溶液；②向制备的溶液中加入反溶剂；③加入甲磺酸氟马替尼晶型α的晶种诱导析晶，得到甲磺酸氟马替尼晶型α。10.根据权利要求9所述的制备方法，良溶剂为C1-C5的醇类溶剂，优选甲醇。11.根据权利要求9所述的制备方法，反溶剂为醚类溶剂，优选异丙醚或甲基叔丁基醚。12.一种药物组合物，其包括根据权利要求1～4任一项所述的甲磺酸氟马替尼晶型和一种或多种药用赋形剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物的存在形式选自片剂或胶囊。14.根据权利要求1～4任一项所述的甲磺酸氟马替尼晶型或者根据权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病的药物中的应用。2CN109400582A说明书1/5页甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型α及其制备方法和应用。背景技术[0002]患有慢性髓性白血病的病人中，有95％以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。[0003]现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫(甲磺酸伊马替尼)是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95％的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性，原因是由于BCR-ABL融合蛋白变异，导致了ABL酶结构改变。通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。[0004]WO2006069525(其中国同族专利为CN200580020883.1)公开了甲磺酸氟马替尼，其化学名为4-((