一种烯基硼酸频哪醇酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109485666A(43)申请公布日2019.03.19(21)申请号201811531228.8(22)申请日2018.12.14(71)申请人中昊（大连）化工研究设计院有限公司地址116023辽宁省大连市高新园区黄浦路201号(72)发明人王可为赵文武唐培昆蔡小川(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)权利要求书2页说明书3页(54)发明名称一种烯基硼酸频哪醇酯的制备方法(57)摘要本发明提供一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，以脂肪酮为原料，首先与对甲苯磺酰肼反应生成对甲苯磺酰腙，腙再与格氏试剂反应生成中间体烯基氯化镁，烯基氯化镁再与甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯）反应制备烯基硼酸频哪醇酯。该合成路线反应条件温和，收率高，通用性好。CN109485666ACN109485666A权利要求书1/2页1.本发明涉及一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于以脂肪酮为原料，通过以下步骤合成目标产物：脂肪酮在一定溶剂中，以对甲苯磺酸盐（PPTS）为脱水催化剂，在一定反应温度下，与对甲苯磺酰肼反应生成对甲苯磺酰腙在一定的溶剂中，在四甲基乙二胺（TMEDA）存在的条件下，对甲苯磺酰腙与异丙基氯化镁反应生成中间体烯基氯化镁，之后加入甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯），一锅制备烯基硼酸频哪醇酯。2.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于所述烯基硼酸频哪醇酯特别是针对：环己烯-1-硼酸频哪醇酯（式1）；环戊烯-1-硼酸频哪醇酯（式2）1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式3)；1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式4)；N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式5)；N-Bn-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式6)；N-CBZ--1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式7)；N-Bz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式8)；N-Fmoc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(式9)；3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(式10)；以及其他烯基硼酸频哪醇酯化合物（式11~19）。3.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤1）反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯中的任意一种，并不仅局限于此；反应温度为0~100℃。4.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤1）中脂肪酮、对甲苯磺酰肼、对甲苯磺酸盐的摩尔比为1:1.0~1.5：0.05~0.2。5.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃等,抑或是其中两种及两种以上混合溶剂；所述硼酸频哪醇酯为甲氧基硼酸频哪醇酯或是异丙氧基硼酸频哪醇酯。6.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）对2CN109485666A权利要求书2/2页甲苯磺酰腙与四甲基乙二胺（TMEDA）摩尔比为1:1.0~2.5；所述反应温度为-20~80℃。7.根据权利要求1所述一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，其特征在于步骤2）对甲苯磺酰腙、异丙基氯化镁、甲氧基硼酸频哪醇酯（异丙氧基硼酸频哪醇酯）的摩尔比为1:2.0~2.5:1~1.1。3CN109485666A说明书1/3页一种烯基硼酸频哪醇酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]烯基硼酸频哪醇酯化合物广泛应用于抗癌、抗HIV药物的合成，现有的制备方法主要有如下几种：路线一：首先由脂肪酮制备烯基锂化合物，烯基锂再与烷氧基硼酸频哪醇酯反应生成烯基硼酸频哪醇酯，如：该合成路线收率普遍不高，单质锂太活泼，同时五氯化磷毒性较大，吸水产生大量的刺激性酸气，此法工业使用过程中存在较大的安全隐患。[0003]路线二：首先由脂肪酮制备烯基锂化合物，烯基锂再与硼酸酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯该路线收率偏低，过程较多，操作繁琐，成本上优势不大；同时五氯化磷存储和使用也存在较大的风险，操作环境比较恶劣。[0004]路线三：首先由脂肪酮制备二溴化合物，脱溴后成烯基溴，烯基溴再与二硼烷频哪酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯该方法过程较长，原子利用率低，DBU及Pd(dppf)Cl2价格高昂，此路线不经济，成本较高路线四：以脂肪酮为原料，先与对甲苯磺酰肼反应制备对甲苯磺酰腙，腙与硼酸频哪醇4CN1094