一种氟氧头孢酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109608478A(43)申请公布日2019.04.12(21)申请号201811361109.2(22)申请日2018.11.15(71)申请人山东晶辉生物技术有限公司地址274000山东省菏泽市牡丹区延河路505号(72)发明人彭继先袁继鲁宁小荣袁继承杨林青姚晓楠(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人张贵宾(51)Int.Cl.C07D505/20(2006.01)C07D505/06(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种氟氧头孢酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种氟氧头孢酸的合成方法。本发明包括如下步骤：1)化合物（Ⅰ）与3位四氮唑侧链发生缩合反应生成化合物（Ⅱ）；2）化合物（Ⅱ）在路易斯酸和催化剂的作用下脱去2位羧基保护基生成化合物（Ⅲ）；3)化合物（Ⅲ）在氨基酰化酶的作用下脱去氨基保护基得化合物（Ⅳ）；4）化合物（Ⅳ）与7位侧链经酰基化反应生成目标产物（Ⅴ）。本发明合成路线设计合理，合成步骤简单，合成过程中反应条件温和易控，溶剂易回收利用，对环境友好，产率收率高。CN109608478ACN109608478A权利要求书1/2页1.一种氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）化合物（Ⅰ）溶解在有机溶剂中，与3位四氮唑侧链的钠盐或钾盐水溶液在相转移催化剂作用下反应生成化合物（Ⅱ）；（2）化合物（Ⅱ）溶解在有机溶剂中，在路易斯酸和催化剂的共同作用下脱去2位羧基保护基，生成化合物（Ⅲ）；（3）化合物（Ⅲ）溶解在无机溶剂中，在氨基酰化酶的作用下脱去氨基保护基，得化合物（Ⅳ）；（4）化合物（Ⅳ）与7位侧链二氟甲基硫乙酸活性酯反应，生成目标产物氟氧头孢酸（Ⅴ）；具体的反应合成路线如下：式中R1为酰基残基，R2为羧基保护基，R3为易离去活性基团。2.根据权利要求1所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：R1为甲基苯基或苯基；R2为叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或苯环上有取代基的二苯甲基；R3为2-硫苯并噻唑基、苯并三氮唑基或二乙基硫代磷酰基。3.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为0～30℃；所述有机溶剂为卤代烃类、醚类、酯类和芳香烃类溶剂中的一种或多种；所述3位四氮唑侧链的钠盐或钾盐的用量为化合物（Ⅰ）的1～2倍摩尔当量；所述相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，所述季铵盐相转移催化剂的用量是化合物（Ⅰ）的0.05～0.3倍摩尔当量。4.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为40～-70℃；所述有机溶剂为卤代烃类、硝基烷烃类、醚类、酯类、芳香烃类和酮类溶剂中的一种或多种；所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛或三氟乙酸，所述路易斯酸的用量为化合物（Ⅱ）的1～30倍摩尔当量；所述催化剂为醚类化合物，其用量为化合物（Ⅱ）的1～20倍摩尔当量。5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为0～40℃，反应PH为6～9；所述无机溶剂为水、硼酸盐缓冲水溶液或磷酸盐缓冲水溶液；所述氨基酰化酶的用量为化合物（Ⅲ）重量的0.3～1.5倍。6.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，将化合物（Ⅳ）和7位侧链二氟甲基硫乙酸活性酯加入溶剂中，碱催化生成目标产物氟氧头孢酸2CN109608478A权利要求书2/2页（Ⅴ）；反应温度为0～40℃；所述7位侧链二氟甲基硫乙酸活性酯的用量为化合物（Ⅳ）的1～2倍摩尔当量。7.根据权利要求6所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，所述碱催化使用的碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为有机胺类化合物，所述无机碱为碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾和乙酸钠中的一种或多种。8.根据权利要求7所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：有机胺类化合物为三乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、喹啉、哌啶和吗啉中的一种或多种。9.根据权利要求6所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，溶剂为水、醇类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或者多种。10.根据权利要求9所述的氟氧头孢酸的合成方法，其特征在于：所述醇类溶剂为：甲醇、乙醇、乙二醇和二乙醇中的一种或多种；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种。3CN109608478A说明书1/7页一种氟氧头孢酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种氟氧头孢酸的合成方法。背景技术[0002]氟氧头孢钠，化学名为（6R,7R）-7-﹝2-(二氟甲硫基)乙酰胺基﹞-7-甲氧基-3-｛﹝1-（2-羟乙基）