一种盐酸多奈哌齐的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109651234A(43)申请公布日2019.04.19(21)申请号201811653454.3(22)申请日2018.12.29(71)申请人山东罗欣药业集团股份有限公司地址276017山东省临沂市高新技术产业开发区罗七路申请人山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司山东裕欣药业有限公司(72)发明人李明杰李俊广李成(51)Int.Cl.C07D211/32(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种盐酸多奈哌齐的合成方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸多奈哌齐的合成方法。以5，6-二甲氧基-1-茚酮和4-吡啶甲醛为起始原料，采用混合催化剂生成中间体I，采用氢源试剂代替氢气进行催化转移氢化反应，最后与氯化苄反应并成盐得到盐酸多奈哌齐。本发明所用催化剂通过过滤即可全部除去，后处理简单，反应条件温和，且解决了现有技术中氢气还原的选择性问题，收率和纯度均较高，适合工业化生产。CN109651234ACN109651234A权利要求书1/1页1.一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)化合物I和化合物II溶解于丙酮中，加入催化剂，控温反应，反应完毕滤出固体，滤液浓缩，加入有机溶剂析晶得到化合物III；(2)化合物III在氢源试剂及Pd/C催化剂的作用下控温反应，反应结束后加入盐酸成盐得到化合物IV；(3)化合物IV在缚酸剂的作用下与氯化苄反应，加入盐酸调节PH，得到盐酸多奈哌齐；反应路线如下：2.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所用催化剂为催化剂1与催化剂2的混合物。3.如权利要求2所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中催化剂1为碳酸钾、无水氯化钙、无水硫酸铜中的一种，催化剂1与化合物I的摩尔比为1～1.5:1；催化剂2为碘化钾。4.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为40～50℃。5.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中析晶所用有机溶剂为乙酸乙酯、2-丁酮、氯仿中的一种。6.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所用氢源试剂为甲酸铵，甲酸铵与化合物III的摩尔比为4～8:1。7.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为40～50℃。8.如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所用缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。9.如权利要求如权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中PH值为1.5～2.0。2CN109651234A说明书1/6页一种盐酸多奈哌齐的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的合成方法。背景技术[0002]盐酸多奈哌齐是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。卫材制药涉及的合成路线为：[0003][0004]该路线总收率不足20％。[0005]目前合成盐酸多奈哌齐的方法主要有以下几种[0006]方法一：德国拜尔公司在专利EP0711756A1中公开了以下反应式：[0007][0008]上述工艺方法最后一步加氢存在选择性问题，导致杂质增多(粗品含5％)，收率低且不稳定，催化剂不易回收等缺点，给工业生产带来很多困难。[0009]CN1030752公开了一种以Boc保护的哌啶基甲醛与5，6-二甲基-1-茚酮为原料，经加氢、脱Boc保护，再与氯苄反应生成多奈哌齐的方法。此合成工艺的缺点在于在还原α，β-不饱和羰基缩合产物时存在碳碳双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和收率。3CN109651234A说明书2/6页[0010]方法二：US2004014321A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先经催化加氢得到氢化物，再与溴化苄反应得到多奈哌齐[0011][0012]其缺点是该工艺最后一步与溴化苄反应后的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应产生杂质，需精制才能除去，收率也仅为70-75％。[0013]EP0711756A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先与溴化苄反应在催化氢化得到多奈哌齐，该工艺苄基在还原过程中容易脱掉从而生成较多杂质，产品需多次精制才能合格，导致收率较低。[0014]CN101723878A直接以氢化物5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮为原料与取代磺酸苄酯缩合得到多奈哌齐，收率较高，纯度在97％左右，但氢化物的制备过程仍较复杂。[0015]此外，公告号为CN1