一种鲸肌肽及其中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109748875A(43)申请公布日2019.05.14(21)申请号201910110736.7(22)申请日2019.02.12(71)申请人南京纽邦生物科技有限公司地址210000江苏省南京市鼓楼区集庆门大街268号2幢2009室(72)发明人张健廖琪林(74)专利代理机构江苏致邦律师事务所32230代理人郭雪丽(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书4页说明书19页(54)发明名称一种鲸肌肽及其中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了两种鲸肌肽的制备方法，以及一种合成鲸肌肽中间体的制备方法，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。CN109748875ACN109748875A权利要求书1/4页1.一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，按照以下两种方法中的任一种进行：方法一，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鲸肌肽(I)；方法二，包括以下步骤：步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化合物(IV)；步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化合物(III)；步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在适当条件下脱除醇保护，得到鲸肌肽(I)；反应路线如下：其中，R为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧苄基；化合物V为游离碱或者其盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；化合物(VI)与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-3:1；优选为0.8-2:1；化合物(V)为游离碱时，所述碱与化合物(V)的投料摩尔比为0.6-5:1，优选为0.8-2:1；当化合物(V)为盐酸盐时，所述碱与化合物2CN109748875A权利要求书2/4页(V)的投料摩尔比为2.6-7:1，优选为2.8-4:1；所述反应温度为-78～150℃，优选为-10～130℃；反应时间0.5～36小时，优选为1～24小时。3.根据权利要求1所述的一种鲸肌肽制备方法，其特征在于，步骤b中所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯