一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109761763A(43)申请公布日2019.05.17(21)申请号201811612410.6(22)申请日2018.12.27(71)申请人南京诺希生物科技有限公司地址210000江苏省南京市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号(72)发明人赵小林崔家乙汪金柱廖朝庭艾杨保赵兵(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人周蔚然(51)Int.Cl.C07C41/22(2006.01)C07C43/225(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺(57)摘要本发明公开了一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，先将MMT-OH290g、反应溶剂900-1000g投入四口反应瓶中，降温至15℃，开启搅拌；通氯化氢，通气时反应温度25-30℃；通气过程中，TLC监控反应进程；待原料完全反应，通入氯化氢的量为50-55g；反应液于40-65℃减压浓缩，加入甲叔醚350g，降温至10-25℃；保温搅拌1h，减压过滤，滤饼用石油醚100ml淋洗一次；红外灯50-55℃烘干，得类白色晶体265-275g，收率85.8-89.1%，HPLC纯度98%以上，本发明以氯化氢作为MMT-Cl的氯源，原料简单易得、三废大大降低、整体工艺简单、后处理方便、产品质量较好，成本较低，提高了产品的竞争力。CN109761763ACN109761763A权利要求书1/1页1.一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：将MMT-OH290g、反应溶剂900-1000g投入四口反应瓶中，降温至15℃，开启搅拌；通氯化氢，通气时反应温度25-30℃；通气过程中，采用薄层色谱法监控反应进程；待原料完全反应，通入氯化氢的量为50-55g；反应液于40-65℃减压浓缩，加入甲叔醚350g，降温至10-25℃；保温搅拌1h，减压过滤，滤饼用石油醚100ml淋洗一次；红外灯50-55℃烘干，得类白色晶体265-275g，收率85.8-89.1%，HPLC纯度98%以上。2.根据权利要求1所述的一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯、甲叔醚、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷。3.根据权利要求1所述的一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：所述反应溶剂体积用量为原料MMT-OH的3-10倍。4.根据权利要求1所述的一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：所述氯化氢气体的量为原料MMT-OH的1.2-2.0当量。5.根据权利要求1所述的一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：所述反应液浓缩后的体积为原料的1.5-2.5倍。6.根据权利要求1所述的一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，其特征在于：所述甲叔醚的用量为原料的1.2-1.3倍重量。2CN109761763A说明书1/4页一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺。背景技术[0002]我国是被世界公认的“乙肝大国”，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人数约有1.3亿，每年因肝病死亡的人数达数十万之多，给社会造成损失高达1000亿元。因此，抗乙肝病毒药物的研制与发展，对控制乙肝病毒的扩散与提高我国人口身体素质，均具有深远意义。恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药，是最新抗乙肝病毒的一线药物。关于恩替卡韦的合成，在专利和非专利文献中有很多专述。4-甲氧基三苯基氯甲烷(MMT-Cl)是恩替卡韦中间体的重要组成部分，是合成恩替卡韦的关键原料之一，它的质量将直接决定恩替卡韦的最终质量与收率。所以研究4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，提高其质量及收率，降低其生产成本，对于恩替卡韦的生产具有重要价值与意义。同时MMT-Cl作为重要的化工中间体，可以和氨基、羟基等多种基团反应，在医药、生物、化工等领域具有重要的意义与作用。[0003]目前国内外关于MMT-Cl的合成报道不多，技术路线也集中于以下几点。[0004]1、以对溴苯甲醚为原料，制备溴化镁格氏试剂；与二苯甲酮反应，制备羟基物；以乙酰氯为氯代试剂，合成目标产物。反应式如下：[0005][0006]此工艺中，因用乙酰氯作为羟基的氯取代试剂，在反应过程中，反应温度的控制非常重要，否则会存在大量羟基乙酰化杂质，且较难处理。[0007]2、以二苯基二氯甲烷、苯甲醚为主原料原料，经傅克反应，一步法合成目标产物。反应式如下：[0008][0009]此工艺的反应过程中，存在甲氧基邻位的傅克反应杂质，同时有二苯基二氯甲烷自身反应杂质。多种杂