一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109810059A(43)申请公布日2019.05.28(21)申请号201711167882.0(22)申请日2017.11.21(71)申请人盘锦格林凯默科技有限公司地址124000辽宁省盘锦市双台子区双盛街道宋家村(72)发明人宫宁瑞(51)Int.Cl.C07D221/22(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法(57)摘要本发明属于化工中间体制备领域，具体涉及一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法。该制备方法该制备方法以苄胺为原料制备N，N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯，提高收率，降低了成本,操作简单。CN109810059ACN109810059A权利要求书1/1页1.一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法以苄胺为原料制备N，N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。2.根据权利要求1所述的一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：步骤1：加入苄胺、乙醇、碳酸钾，搅拌，加入多聚甲醛，所得混合物剧烈搅拌2d，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，滤液减压蒸除过量的醇和醚，残余物减压蒸馏，得N，N-二乙氧甲基苄胺(I)；步骤2：在无水乙腈中，依次加入化合物I、三甲基氯硅烷、环己酮，氮气保护下，剧烈搅拌反应48h，加入冰水淬灭反应，再加入乙醚和水，有机层用盐酸提取，以乙醚洗涤，冷却至0℃，用浓氨水调pH值至9，再用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9-酮(II)；步骤3：将化合物II溶于冰醋酸中，加入氧化铂，通入氢气，室温反应至不吸氢为止，过滤，向其中加入乙醚、氢氧化钠溶，搅拌10min，分液，有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9α-醇(III)；步骤4：将化合物III加入无水正庚烷中，加入氢化钠，待无气体放出后，加入（R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯，升温至油浴温度为128～130℃，蒸馏，减压除去溶剂近干，冷却，加入和水，搅拌至无不溶物，分液，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得类白色固体(R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IV)；步骤5：将化合物IV溶于冰醋酸中，加入Pd-C，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和氢氧化钠溶液搅拌至无不溶物，分液，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通入盐酸乙醚至溶液呈酸性，析出类白色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体(R)-盐酸-α-环戊基-α-苯基-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯。3.根据权利要求1所述的一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法纯化通过硅胶柱色谱，所述色谱柱为石油醚-乙酸乙酯，体积比20：1。4.根据权利要求1所述的一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法使用TLC检测反应完全，展开剂为二氯甲烷-乙酸乙酯-氨水，体积比40：1：0.1。2CN109810059A说明书1/3页一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于化工中间体制备领域，具体涉及一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法。背景技术[0002]左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，是结构全新的M4受体选择性拮抗剂，其选择性指数优于已有报道的M4受体选择性拮抗剂。因其具有活性强、毒性低的特点，已作为抗帕金森病的候选药物进入临床前研究。[0003]文献报道的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成路线是以环己酮为原料，首先，合成N-甲基-3-氮杂双环-[3．3．1]壬-9-酮，还原得到N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9α-醇，最后，与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯发生酯交换反应，再与氯甲酸三氯乙醇酯反应，经锌-醋酸水解、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯，总收率为6．7％。该路线存在以下不足：1)中间体2的合成副反应多，需利用产物与副产物在酸碱中溶解度的差异进行两次酸化、碱化，再进一步与醋酐反应处理反应中生成的副产物，并需要高真空蒸馏，操作复杂；2)脱甲基时，使用了剧毒的氯甲酸三氯乙醇酯和一类溶剂苯，不利于环保；3)最后一步反应需要