一种吡拉西坦合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109970615A(43)申请公布日2019.07.05(21)申请号201910366788.0(22)申请日2019.05.05(66)本国优先权数据201811605861.72018.12.27CN(71)申请人开封制药（集团）有限公司地址475000河南省开封市禹南街1号申请人河南辅仁医药科技开发有限公司(72)发明人张方杰王君王永兴徐海伟崔浩(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新(51)Int.Cl.C07D207/27(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种吡拉西坦合成工艺(57)摘要本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种吡拉西坦合成新工艺。具体步骤如下：将甘氨酰胺盐酸盐、相转移催化剂、碱混合，控制温度滴加4-氯丁酰氯溶液反应，调pH值、过滤、回收溶剂，溶剂处理残留物，经结晶、干燥等得到吡拉西坦。该工艺一步反应合成目标化合物、原辅料廉价易得、收率高、产品质量好，适合工业化生产。CN109970615ACN109970615A权利要求书1/1页1.一种吡拉西坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：N2保护下，将甘氨酰胺盐酸盐溶于溶剂中，加入相转移催化剂、碱性化合物混合均匀，控制温度-5℃~10℃，滴加4-氯丁酰氯溶液反应，反应结束，调pH值、过滤、回收溶剂、溶剂处理残留物，经结晶、干燥得到吡拉西坦；所用的反应溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，二氧六环，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺中的一种；所述相转移催化剂为季铵盐类，冠醚类，环糊精类，聚乙二醇类；所使用的碱性化合物为醋酸钾，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，三乙胺，吡啶中的一种。2.如权利要求1所述的吡拉西坦合成工艺，其特征在于，所使用的相转移催化剂为四丁基溴化铵，18-冠醚-6，聚乙二醇-400，聚乙二醇二甲醚，α-环糊精。3.如权利要求1或2所述的吡拉西坦合成工艺，其特征在于，所述的甘氨酰胺盐酸盐：相转移催化剂：碱性化合物：4-氯丁酰氯的摩尔比为1：（0.05-1.0）：（2.0-6.0）：（0.8-2.0）。2CN109970615A说明书1/6页一种吡拉西坦合成工艺技术领域[0001]本发明涉及一种吡拉西坦合成工艺，属于药物化学合成领域。背景技术[0002]吡拉西坦(piracetam)是4-氨基丁酸的衍生物，化学名称为2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，商品名为脑复康。分子式为C6H10N2O2，分子量142.16，易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。最早由比利时UCB研究所于1963年研制合成，1971年上市，国内70年代引进，1980年由东北制药总厂首先仿制成功，批量生产并上市销售。研究表明，吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞的作用，是作用于中枢神经系统的药物，常被称为“nootropic”(益智药)，是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药，对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改善记忆作用。还可治疗一氧化碳，氰化钠、苯丙胺等中毒，改善产妇分娩期缺氧状况等。[0003]作为氨酪酸的同类物，吡拉西坦还具有激活、保护和修复脑细胞的作用，能改善脑缺氧、活化大脑细胞、提高大脑中ATP/ADP比值，促进氨基酸和磷酯的吸收、蛋白质合成以及葡萄糖的利用和能量的储存，促进脑代谢，增加脑血流量。可加速大脑半球间经过胼胝体的信息传递速度，提高学习记忆及思维活动的能力。[0004]目前文献报道的吡拉西坦的合成方法有很多，主要的合成路线有如下五种。1.α-吡咯烷酮法[0005][0006]1966年报道的此路线以强碱钠氢，吡咯烷酮与氯乙酰胺在1,4-二氧六环中反应得到吡拉西坦，但是因为二氧六环价格昂贵且毒性较大，有文献报道将溶剂换为二甲基亚砜，以及甲苯的尝试，但是溶剂回收仍然较麻烦，且钠氢生产危险系数高。周仁兴，邵立人等报道的吡咯烷酮乙酰胺的合成中替代吡咯烷酮，改进为：[0007][0008]王礼琛，卢金荣，张德伟等报道的吡乙酰胺合成工艺改进中用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，反应更完全，效果更好，反应总收率可达到66％。郭靖等在中国药物化学杂志上发表的吡拉西坦的合成工艺改进也报道用氯乙酸甲酯反应，反应总收率可达到68％。[0009][0010]Chemistry-AEuropeanJournal,23(32),7761-7771；2017报道的类似吡咯烷酮3CN109970615A说明书2/6页合成法可以用Ni的复合催化剂完成氰基向酰胺的转换，但是也仅限于方法学的研究，收率有65％左右，但是无法实现工业化的生产。[0011]OrganicLetters,16(4),1060-1063；2