奥拉西坦的合成工艺改进.doc

71奥拉西坦的合成工艺改进金晓峰江天驰孙亮常州制药厂有限公司江苏常州213018摘要以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料在甲醇中经KBH4还原得4-氯-3-羟基丁酸乙酯然后以水为反应溶剂在碱性条件下与甘氨酰胺进行缩合反应再经甲醇重结晶得到奥拉西坦总收率约44.8。关键词奥拉西坦促智药合成羟基氨基丁酸GABOB环状衍生物奥拉西坦Oxiracetam1化学名为4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺由意大利史克比切姆于1974合成并于1987年在意大利上市临床上主要适用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等经临床试验比较奥拉西坦对磷酯酰胆碱和磷酯酰乙醇胺合成的促进作用更强于吡拉西坦促进脑代谢12且其不良反应少34耐受性好5。文献6公开了以4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料经羟基保护、环合、脱保护、氨化合成1的方法该法反应步骤较多产品的纯化需要柱色谱的分离不具有工业化前景。文献7亦采用4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料直接与甘氨酰胺反应20小时得到1该法步骤虽然简短但需要柱色谱纯化的操作操作起来哦比较繁琐不利于大规模生产且收率较低。文献8提供了旋光性1的合成方法它以S-4-卤代-3-羟基丁酸衍生物为起始原料在碱性条件下与甘氨酰胺盐酸盐在醇中反应经离子交换树脂得到目标产物收率可达到21.6但收率依然不高离子交换树脂增加了操作的不方便。文献910提供了以双乙烯酮为起始原料经过不同的路线得到1但普遍存在的问题就是受率较地低文献12在此基础之上做了进一步的优化由于步骤较多总收率只有22.5。本文参考相关文献对路线进行了大量的工艺改进和优化以4-氯乙酰乙酸乙酯3为起始物料经过在还原得到22与甘氨酰胺盐酸盐在碱性条件下以水为溶剂经缩合得到目标产物1后处理革除了柱色谱分离纯化操作该步收率46.5。改进后的工艺无须柱色谱分离纯化两步反应均使用了水为溶剂降低了成本和环境污染缩短了反应周期且操作简单总收率为44.8以3计。ClOCH2CH3OOKBH4ClOCH2CH3OHONH2CH2CO2NH2NCH2CONH2HOO3211实验部分熔点用YRT-3型药物熔点仪测定温度未校正。气相色谱仪采用GC-2014色谱仪检测高效液相色谱仪用waters-2487色谱仪检测。核磁共振氢谱用Avance400MHz超导核磁共振仪测定TMS为内标。所用试剂均为分析纯。1.14-氯-3-羟基丁酸乙酯2将350g0.3mol溶于220ml甲醇中搅拌控制温度在0℃分批加入KBH4固体19.5g0.36mol继续搅拌3.5hTLC展开剂环己烷乙酸乙酯11观察原料基本消失滴加冰醋酸调PH值为中性加入500ml乙酸乙酯搅拌然后静止分液将乙酸乙酯层减压浓缩至干得到油状物2计48.7g0.29molGC含量99.2收率96.25文献11收率88.051.24-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺1将36.7g0.29mol甘氨酰胺盐酸盐和24.4g碳酸氢钠溶于2LDMF中搅拌加热升温至℃。将48.7克0.29mol上述产物2缓缓滴入反应瓶中同时滴加饱和碳酸氢钠溶液控制体系pH始终在911之间。滴毕8590℃搅拌0.5h然后浓缩体系将水减压蒸出向残余油状物中加入600ml异丙醇搅拌加热溶解过滤下转2010年第12期2010年12月化学工程与装备ChemicalEngineeringEquipment58张晓红六偏退火法生产三偏磷酸钠的工艺探讨三偏含量先略有增加后又有所下降。链长较短时三偏含量低链长过长聚合时间长PH增加较快。链长过短与过长都不利于三偏含量的提高PH和水不溶物也易超标。试验结果表明较适应三偏生产的六偏链长为12-18范围。2.4退火复聚的温度退火复聚的温度高时间相应缩短三偏PH与水不溶物增加缓慢反之复聚温度低则所需时间长产品的PH与水不溶物容易超标。但温度过高六偏熔融粘附在聚合炉内生产不能够进行。因为实验室烧制的条件是恒温间歇式的实际工业生产是连续的在温度和时间上会有一定的差别。实际生产时要注意聚合炉内炉况以不出现熔融现象的温度为宜。也可取聚合炉出料口的半成品分析PH和水不溶物观察产品外观及溶解现象根据情况改变温度和聚合炉转速。若出料口物料有玻璃状六偏未反应完全可以升高温度或延长反应时间若产品PH高或水不溶物多则要降低温度缩短复聚时间。由于原料六偏的质量差异退火复聚的温度240-400℃时间30-60分钟可制备含量95、PH7-8的三偏产品。3结论通过对本试验情况分析后可知六偏退火法制备三偏磷酸钠可以在相对较低的温度和较短的时间内连续生产出含量大于95的三偏磷酸钠且PH与水不溶物指标符合要求。此制备方法对原料六偏要求较高其中和度为PH4.2-4.4链长12-18范围颗粒度在35目以上小于5.0、100目以下45.0-60.0聚合温度和时间根据实际情况可控制在240-400℃时间3060分钟范