一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110156684A(43)申请公布日2019.08.23(21)申请号201910571239.7(22)申请日2019.06.28(71)申请人珠海市柏瑞医药科技有限公司地址519000广东省珠海市横琴新区宝华路6号105室-3951(72)发明人王一霖蔡军成(74)专利代理机构广州三环专利商标代理有限公司44202代理人谢晓华(51)Int.Cl.C07D217/20(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，药物合成技术领域。本发明的合成工艺以4-甲氧基苯乙酸为原料，经过还原、氧化、环合、脱保护等步骤得到去甲乌药碱及其盐酸盐。与现有技术路线相比，本发明的合成工艺步骤少、操作简单，原料廉价、反应条件温和、反应过程易于控制，总收率和纯度高，绿色环保安全，适于工业化生产，具有极大的工业前景。CN110156684ACN110156684A权利要求书1/2页1.一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：a.将碱或碱性盐溶于溶剂A中，加入式(I)化合物，搅拌使固体完全溶解后，加入还原剂和催化剂，升温至30～60℃反应2～5h，用TLC监测式(I)化合物消耗完后，调节pH至7，加入活性二氧化锰反应3～8h，反应完全后冷却至室温，调节pH至8～9，加入溶剂B搅拌1～3h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到式(II)化合物溶液；b.将式(III)化合物加入到式(II)化合物溶液中，加入酸性催化剂，室温下搅拌1～4h，升温至60～100℃反应2～5h，减压浓缩至原反应液体积的1/5，加水减压浓缩除去残留的有机溶剂，冷却至室温，过滤干燥得式(IV)化合物；c.将脱保护试剂溶于水中，加入式(IV)化合物，升温回流3～6h，冷却至20～40℃，加入碱或碱性盐，中和pH至7～8，冷却至0～15℃，过滤得到去甲乌药碱，再将去甲乌药碱溶于5～10％盐酸溶液中，升温回流至固体完全溶解，冷却至0～20℃，搅拌析晶3～6h，过滤，干燥得式(V)所示的盐酸去甲乌药碱；其中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的溶剂A与溶剂B分别为水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或任意两种以上的混合，且溶剂A与溶剂B不互溶；所述溶剂A的量为所加式(I)化合物的质量的4～8倍；所述溶剂B与溶剂A的质量比为1:1。3.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a与步骤c中所述的碱或碱性盐为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或任意两种以上的混合；其中，步骤a中的碱或碱性盐与式(I)化合物的摩尔比为0.5～1:1。4.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硫代硼氢化钠中的一种；式(I)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～1.6。2CN110156684A权利要求书2/2页5.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的催化剂为碘、三氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化铜中的一种或任意两种以上的混合；催化剂与式(I)化合物的摩尔比为0.05～0.1:1。6.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤a中所述的活性二氧化锰的用量为式(I)化合物物质的量的1.5～2倍。7.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤b中所述的式(Ⅲ)化合物与式(I)化合物的摩尔比为1:1。8.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤b中所述的酸性催化剂为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、草酸、柠檬酸中的一种或任意两种以上的混合；酸性催化剂的量为所加式(I)化合物的物质的量的5％～10％。9.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤c中所述的脱保护试剂为硫酸、浓盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氯化铝、吡啶盐酸盐中的一种或任意两种以上的混合；脱保护试剂与式(IV)化合物的摩尔比为脱保护试剂：式(IV)化合物＝3～6:1。10.根据权利要求1所述的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其特征在于：步骤c中所述的5％盐酸溶液所含的氯化氢与式(IV)化合物的摩尔比为1.2～2:1。3CN110156684A说明书1/6页一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具