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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110204468A(43)申请公布日2019.09.06(21)申请号201910473151.1(22)申请日2019.05.31(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区潮王路18号(72)发明人王益锋王彪许丹倩徐振元(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201代理人黄美娟王兵(51)Int.Cl.C07C331/14(2006.01)C07D317/70(2006.01)权利要求书3页说明书16页(54)发明名称一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法(57)摘要本发明公开了一种如式(III)所示的手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法:以式(I)所示的环状酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺为原料,于手性催化剂的作用下,在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全,反应结束后反应液经后处理得到相应的产物,即式(III)所示手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物,这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物高效合成方法,其收率高、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得,具有重要的应用价值。CN110204468ACN110204468A权利要求书1/3页1.一种如式(III)所示手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法,其特征在于:所述方法按照如下步骤进行:以式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺为原料,于手性催化剂的作用下,在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全,反应结束后,反应液经后处理得到相应的产物,即式(III)所手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物;所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物;所述式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺的物质的量之比为1:1.0~2.0;所述的手性催化剂与式(I)所示的β-酮酸酯类化合物的物质的量之比为1~10:100;式(I)或式(III)中,R1为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、5,6-二甲氧基或5,6-亚甲基二氧基;R2为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苄氧基、金刚烷氧基或苯胺基;n为1、2或3。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴;R2为异丙氧基、叔丁氧基或金刚烷氧基;n为1或2。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的手性催化剂为式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示化合物之一与铜盐形成的手性络合物:式(IV)式(V)、式(VI)或式(VII)中,标有*的碳原子为手性碳原子;R3、R4各自独立为C3~4的烷基、苯基或苄基;R5、R6各自独立为甲基或C4~5的环烷基;m为1或2;R7、R8各自独立为C3~4的烷基、苯基或苄基;R9、R10各自独立为C3~4的烷基、苯基或苄基;R11、R12、R13、R14各自独立为氢、C3~4的烷基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、2-萘基或R11~R14均为2,3-二氢茚基;所述的X为亚氨基、氮甲基或硫;R15、R16各自独立为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基或羟基。4.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述R3、R4、R7、R8、R9、R10、R12、R13各自独立为苯2CN110204468A权利要求书2/3页基、苄基、异丙基或叔丁基;所述R5、R6均为氢;所述的R11、R14各自独立为氢或苯基;R15、R16各自独立为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基;所述的X为亚氨基、氮甲基或硫。5.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述手性催化剂为下列化合物之一与铜盐形成的手性络合物:3CN110204468A权利要求书3/3页6.如权利要求1或3所述的方法,其特征在于:所述铜盐为溴化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、四氟硼酸铜、或高氯酸铜、四氟硼酸四乙腈亚铜或六氟磷酸四乙腈亚铜。7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的有机溶剂的体积用量以式(I)所示环状β-酮酸酯类化合物的物质的量计为5~20mL/mmol。8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、间二甲苯或1,2-二氯乙烷。9.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述不对称硫氰基化反应温度为-78~25℃,反应时间12小时。10.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应液的后处理方法为:反应结束后,反应液用乙酸乙酯萃取,取有机相蒸馏脱除溶剂后,剩余物用200~3