一种4-亚甲基喹唑啉（硫）酮类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110229109A(43)申请公布日2019.09.13(21)申请号201910453343.6(22)申请日2019.05.28(71)申请人台州学院地址318000浙江省台州市椒江区市府大道1139号(72)发明人马永敏闫辉辉(74)专利代理机构杭州天勤知识产权代理有限公司33224代理人黄平英(51)Int.Cl.C07D239/78(2006.01)C07D239/82(2006.01)C07D239/80(2006.01)权利要求书1页说明书19页附图4页(54)发明名称一种4-亚甲基喹唑啉（硫）酮类化合物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种4-亚甲基喹唑啉(硫)酮类化合物的制备方法将不同取代基2-氨基苯乙酮衍生物和异(硫)氰酸苯酯衍生物溶于有机溶剂中，在催化剂(或无催化剂)的作用下，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的4-亚甲基喹唑啉-2(1H)-(硫)酮类化合物(I)，多数产物收率在70％以上。与现有技术相比，本发明方法中使用的催化剂(或无催化剂)，从源头上避免了金属催化剂的使用，且原料易得、结构多样，还具有原子经济性高、耐水份和空气、操作简便、底物适用性广、环境友好等特点，具有较好的应用价值和潜在的经济社会效益。CN110229109ACN110229109A权利要求书1/1页1.一种4-亚甲基喹唑啉(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将如式(II)所示的不同取代基2-氨基苯乙酮衍生物、如式(III)所示的异(硫)氰酸苯酯衍生物溶于有机溶剂中，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的4-亚甲基喹唑啉-2(1H)-(硫)酮类化合物；当X为O时，在催化剂作用下进行多组分反应，所述催化剂为无机碱或有机碱中的一种；式中R1为氢及吸电子或给电子取代基团中的一种；R2为芳香基或脂肪基基团。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、吡啶或哌啶。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，多组分反应的反应温度为20-150℃，反应时间为0.5-30小时。4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述R1为氢、甲基或氯。5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或硝基取代的苯或苄基、丙基，环己基。6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述不同取代基2-氨基苯乙酮衍生物、异(硫)氰酸苯酯衍生物和催化剂的摩尔比为1:1.1:0.1～0.2。7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMF、DMSO、CH3CN、DCE中的一种。2CN110229109A说明书1/19页一种4-亚甲基喹唑啉(硫)酮类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及4-亚甲基喹唑啉(硫)酮类化合物的制备方法。背景技术[0002]含氮杂环母核结构在药物分子和天然产物的核心骨架中扮演着举足轻重的地位，其中含氮六元杂环的喹唑啉酮类化合物更是在医药、化工、材料等领域起着更加重要的角色。其中多取代喹唑啉(硫)酮化合物是一类重要的杂环类化合物，是许多生物活性化合物的重要结构骨架，在生物和医药领域有着广泛的应用，喹唑啉酮及其衍生物最早来源于高等植物，微生物和动物体内分离得到，其母核结构是150多种生物碱重要组成部分，具有对风湿病、炎症、脓肿等治疗功效；色胺酮抗癌、杀菌和消炎等活性，如图1所示。[0003]近年来，研究表明喹唑啉酮类母核结构具备抗肿瘤、抗菌、抑制DNA、非甾体抗炎及镇静镇痛等作用。研究发现喹唑啉-2(1H)-酮母核结构6(图2中6)具有强心作用。中间体经过改造后的喹唑啉-2(1H)-酮化合物7(图2中7)，具有拮抗血小板活化因子的作用。2000年，Fliri团队(US6521630-B1,2013)研究发现了喹唑啉-2(1H)-酮改造的氮杂双环烷衍生物可以抑制5-羟色胺再摄取，可以在中枢神经系统疾病中起到了关键作用。[0004]同时喹唑硫酮在材料和、化学、药物等方面同样有着不可缺少的作用。喹唑啉硫酮类化合物与喹唑啉酮化合物的区别在于分子中的官能团由脲基变成了硫脲基团。研究发现，含有硫脲基团的化合物具有抗甲亢作用，但同时当分子中的脲基变为硫脲基团时，分子的毒性大大增加，为此，科学家们一直致力于研究出毒性小，能够发挥出硫脲基团性质的化合物。1961年，Orth等(J.Pharm.Sci.1961,50,866-868)研究发现当硫脲基团并入某些带有硝基的环中，所合成的化合物的毒性大大降低，为此开始了制备一些具有活性的、无毒的含活性硫脲的杂环类衍生物8(图2中8)