一种阿齐沙坦合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110386928A(43)申请公布日2019.10.29(21)申请号201910793098.3(22)申请日2019.08.26(71)申请人海南皇隆制药股份有限公司地址570311海南省海口市国家高新技术产业开发区药谷三横路8号(72)发明人陈益智翟小玲廉洁陈雪君(74)专利代理机构广州三环专利商标代理有限公司44202代理人陈欢(51)Int.Cl.C07D413/10(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种阿齐沙坦合成工艺(57)摘要本发明提供一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST-SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h，制得AQST-1；AQST-1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，制得AQST-3；将AQST-3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h，制得AQST粗品；在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。采用本发明阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而杂质含量低，显著提高AQST产品品质，更好应用生产高质量的阿齐沙坦片剂。CN110386928ACN110386928A权利要求书1/2页1.一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)AQST-1合成：盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST-SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h；降至室温，加水搅拌过滤，滤饼经异丙醇处理，过滤，真空干燥，制得AQST-1；AQST-SM和AQST-1的结构式分别为：(2)AQST-3合成：AQST-1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，加水终止反应，加入二氯甲烷，搅拌，以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，干燥，过滤，制得AQST-3湿品，加入丙酮，升温至50～60℃，打浆0.8～1.2h，过滤，真空干燥，制得AQST-3；(3)AQST粗品合成：将AQST-3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h；后降至室温，过滤，滤饼用水漂洗，向滤液中加入无水乙醇，降温至20～25℃用盐酸调pH至2～3，搅拌0.8～1.5h，过滤，漂洗，制得AQST粗品；AQST-3和AQST的结构式分别为：(4)AQST的精制：在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述AQST-SM、盐酸羟胺和碳酸氢钠的质量比为1：1.8～2.2：3～3.5。3.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述异丙醇处理条件：升温至60～65℃，搅拌打浆45～50min，后降至室温。4.根据权利要求1或2所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述2CN110386928A权利要求书2/2页AQST-1、DBU和羰基二咪唑的质量比为1：0.5～0.7：0.8～1。5.根据权利要求1或2所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为3～5mol/L。6.根据权利要求5所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述AQST-3与氢氧化钠溶液的质量比为1:15～16。7.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，加入甲醇的体积为AQST粗品体积的8～12倍。8.根据权利要求1～7任一项所述的一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，所述真空干燥温度为45～55℃。3CN110386928A说明书1/5页一种阿齐沙坦合成工艺技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种阿齐沙坦合成工艺。背景技术[0002]阿齐沙坦片剂用于治疗高血压，市场需求大。阿齐沙坦片剂中主药阿齐沙坦的纯度对其疗效存在显著的影响。而现有合成阿齐沙坦，收率不高，且产生杂质K会影响药效发挥，其结构如下:[0003][0004]力求降低其杂质含量，提高其纯度，改善其品质，同时，提高产品收率，提高生产效率。故急需一种阿齐沙坦合成工艺，解决上述技术问题。发明内容[0005]鉴以此，本发明提出一种阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且A