一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110452179A(43)申请公布日2019.11.15(21)申请号201910554930.4(22)申请日2019.06.25(71)申请人南京普锐达医药科技有限公司地址211500江苏省南京市六合区化学工业园区宁六路606号A幢333室(72)发明人王小波(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人刘趁新(51)Int.Cl.C07D239/34(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法(57)摘要本发明公开了一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，通过2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱反应制得2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺，2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和无水甲醇、20%甲醇钠甲醇溶液反应制得2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺，2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺和氯化亚砜反应后，依次通过乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水吸收反应中产生的二氧化硫和氯化氢气体等有害气体，无水硫酸钠对产物进行干燥，正己烷进行重结晶制得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶，与现有技术相比，该发明不仅生产出一种新的医药中间体，并与现有技术已知的方法相比收率和纯度高，污染小，工艺反应流程短。CN110452179ACN110452179A权利要求书1/1页1.一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：该2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法包括有如下合成步骤：1）将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱按重量比1:0.5-1:0.8-2混合，进行取代反应，将混合物过滤水洗后得到2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺；2）将步骤1）中制得的2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和甲醇按重量比1:5-10混合，滴加20%的甲醇钠甲醇溶液，并且进行搅拌反应，温度为0-5℃，产物过滤洗涤后，干燥后得到2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺；3）将步骤2）中制得的产物和氯化亚砜按重量比1:2-5混合，加热回流反应3-4小时，降温，蒸去氯化亚砜，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗1-4次，饱和食盐水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得粗品，正己烷重结晶得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶产品。2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合时，先向2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯中加入有机碱，降温到0-5℃，再滴加叔丁胺。3.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合之前，先将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯溶于无水氯仿中，2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯和无水氯仿按重量比为1:8。4.根据权利要求3所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中的有机碱采用三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7、二环【4.3.0】-1和5-二氮-5-十一烯中的一种或多种溶剂的混合。5.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中洗涤采用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，干燥采用无水硫酸钠干燥。6.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中的搅拌反应时间为1-2小时。7.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中的取代反应在0-5℃下反应2-5小时。8.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中滴加20%的甲醇钠甲醇溶液时控制温度在0-5℃。9.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤3）中用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和食盐水洗1次。2CN110452179A说明书1/5页一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药中间体领域，具体为一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法。背景技术[0002]嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一，嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上，因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的