一种氧化樟脑的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110540495A(43)申请公布日2019.12.06(21)申请号201810520106.2(22)申请日2018.05.28(71)申请人江苏柯菲平医药股份有限公司地址210016江苏省南京市玄武区前半山园12号1幢1层(72)发明人秦引林苏梅陈双祥(51)Int.Cl.C07C49/523(2006.01)C07C45/00(2006.01)C07C67/11(2006.01)C07C69/63(2006.01)C07C67/297(2006.01)C07C69/14(2006.01)C07C45/64(2006.01)C07C49/513(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种氧化樟脑的合成工艺(57)摘要本发明公开一种氧化樟脑合成工艺。将(+)-3,9-二溴樟脑与乙酸乙酯，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下成酯，再还原得到(+)-9-乙酰氧基樟脑，再加入氢氧化钠，N，N-二甲基甲酰胺进行水解反应得到(+)-9-羟基樟脑，在四氢呋喃溶液中用氢化铝锂还原9-羟基樟脑得到氧化樟脑，经过浓缩，二氯甲烷溶解脱色得到氧化樟脑。本发明收率较高绿色环保，得到产品纯度大于99.5％，达到国家现行注射剂标准。CN110540495ACN110540495A权利要求书1/1页1.一种氧化樟脑的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑的制备将(+)-3,9-二溴樟脑与乙酸乙酯溶于二氯甲烷，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑的制备；(2)(+)-9-乙酰氧基樟脑的制备将(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑加到水，乙酸溶液中再用铁粉还原得到(+)-9-乙酰氧基樟脑的制备；(3)(+)-9-羟基樟脑将(+)-9-乙酰氧基樟脑溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加氢氧化钠溶液水解得到(+)-9-羟基樟脑；(4)氧化樟脑的制备将(+)-9-羟基樟脑溶于四氢呋喃，再用氢化铝锂还原得到氧化樟脑四氢呋喃溶液，再经过浓缩，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，重结晶得到氧化樟脑。2.如权利要求1所述的氧化樟脑的合成工艺，其特征在于：(1)将1千克(+)-3,9-二溴樟脑与2千克乙酸乙酯溶于5升二氯甲烷，25度搅拌15分钟后滴加0.5千克1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，滴完升温50度搅拌3小试，达到反应终点，减压蒸干溶剂得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑；(2)将步骤(1)所得的(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑加到2升水，5升乙酸溶液中室温搅拌溶清，再加入2.5千克铁粉升温55度搅拌6小时，达到反应终点，反应液过滤，减压浓缩得到(+)-9-乙酰氧基樟脑；(3)将步骤二所得的(+)-9-乙酰氧基樟脑溶于5升N,N-二甲基甲酰胺，升温80度，滴加1升50％的氢氧化钠溶液水溶液保温80度搅拌2小时，即反应达到终点，将反应液降温25度，滴加到20L冰水中有固体析出，搅拌30分钟，过滤得到(+)-9-羟基樟脑；(4)将步骤三所得(+)-9-羟基樟脑溶于10L四氢呋喃，降温0到5度，分批加入0.4千克氢化铝锂控制反应温度低于10度，加完缓慢升至室温，搅拌6小时，达到反应终点降温0到10度，滴加1L饱和食盐水，控制滴加温度低于10度，滴加结束过滤反应液，浓缩滤液再用5升二氯甲烷溶解，活性炭脱色，浓缩再用2升乙酸乙酯升温80度溶解重结晶得到氧化樟脑。2CN110540495A说明书1/5页一种氧化樟脑的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及一种氧化樟脑的合成工艺，是对现有的合成工艺的改进，属于化学药品合成工艺。背景技术[0002]本发明涉及的氧化樟脑化学名为右旋-π-氧化樟脑(d-trans-π-oxocamphor),简称π-氧化樟脑[0003]化学结构[0004][0005]本品是用于治疗急性和慢性心功能不全的强心药。强心药作用及中枢兴奋作用比樟脑强，而毒性较低，并无局部刺激性。小量时能增强心脏搏动，较大时会兴奋呼吸中枢，增加呼吸深度和强度，更大量时会兴奋呼吸血管运动中枢，使外周血管和血压上升，皮下吸收迅速。临床用于强心，兴奋呼吸中枢以及设用于急性心里衰竭，一般心脏疾病循环障碍，水肿，急性虚脱状态及呼吸困难，也用于克山病抢救，心脏瓣膜病和尿毒症等其他新发现的临床适应症。[0006]目前，氧化樟脑的合成方法除日本西光薄工艺还有长春大政药业科技有限公司的生产工艺[0007]日本西光博的合成路线如下3CN110540495A说明书2/5页[0008][0009]此工艺合成方法路线长，收率低，仅有3％左右，成本较高。其次樟脑氯化时极易着火，具有极大生产安全隐患，三废处理不易