不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110590781A(43)申请公布日2019.12.20(21)申请号201910971679.1(22)申请日2019.10.14(71)申请人河南师范大学地址453000河南省新乡市建设东路46号(72)发明人郭海明张齐英康博王东超谢明胜渠桂荣(74)专利代理机构成都其高专利代理事务所(特殊普通合伙)51244代理人廖曾(51)Int.Cl.C07D473/30(2006.01)C07D473/40(2006.01)C07D473/00(2006.01)C07D473/34(2006.01)C07D473/08(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法(57)摘要本发明公开了不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生氮膦配体存在下，加入碳酸钾和1-萘酚反应，得到具有手性中心的五元碳环嘌呤核苷3。本发明方法得到系列五元碳环部分含有C＝C双键的手性嘌呤核苷类化合物，反应收率良好，非对映选择性达到>95/5，对映选择性最高可达99.6％。CN110590781ACN110590781A权利要求书1/2页1.不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，反应方程式如下：其中，R1、R2、R3和R4为各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基或取代苯基、卤素、烷巯基、胺基；其特征在于，包括以下步骤：以嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂、二茂铁衍生氮膦配体和碳酸钾存在下，反应得到具有带有手性中心的五元碳环嘌呤核苷3。2.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：R1选自：甲基、乙基、苯基、叔丁氧基；R2选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、丙硫基、苄基或胺基；R3选自：氢、卤素或胺基、R4选自：甲基、乙基、苄基。3.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述钯催化剂选自：Pd2(dba)3；所述手性二茂铁衍生氮膦配体选自4.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。5.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述嘌呤1、脂环族MBH酯2、碳酸钾、钯催化剂和氮膦配体摩尔比为1:1-3:1-3:0.025-0.05:0.05-0.1。6.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应中添加苯甲酸、苯酚、1-萘酚或2-萘酚。7.根据权利要求1-6中任意一项不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度为-20℃～25℃。8.根据权利要求1-6中任意一项不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应在氮气保护下进行。9.一种合成手性五元碳环嘌呤核苷7的方法，其特征在于：采用权利要求1-6任意一项所述方法得到五元碳环嘌呤核苷3，与二异丁基氢化铝还原反应得到化合物4，接着与甲磺酰氯和有机碱反应得到化合物5，随后与三正丁基氢化锡反应得到化合物6，最后与三氟化硼乙醚溶液反应得到手性碳环核苷类似物7；反应方程式为：2CN110590781A权利要求书2/2页10.根据权利要求9中合成手性五元碳环嘌呤核苷7的方法，其特征在于：有机碱选自三乙胺或吡啶。3CN110590781A说明书1/8页不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法技术领域[0001]本发明具体涉及不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。背景技术[0002]手性碳环核苷类药物在抗病毒的治疗中发挥了重要作用。自从发现天然碳环核苷neplanocinA具有抗菌和抗肿瘤活性以来，其类似物的合成便成为了研究热点。例如，卡巴韦(carbovir)、阿巴卡韦(abacavir)和恩替卡韦(entecavir)等比较典型碳环核苷药物。此外，碳环膦酰核苷也具有显着的抗HIV活性。[0003]对于合成这些碳环核苷，传统策略一般都是在手性碳环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物；或是以一个具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环出发，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的碳环核苷。近年来，还开发了一些不对称催化反应，例如不对称环加成。然而，这些方法仍存在一些缺点，例如催化剂较昂贵，产物的对映选择性和非对映选择性较差等。[0004]因此，开发一种新型高效的不对